Uma vacina contra a Neisseria meningitidis sorogrupo B: lidar com a incerteza
CLUBE DE LEITURA
Uma vacina contra a Neisseria meningitidis sorogrupo B: lidar com a incerteza
Dealing with uncertainty about the serogroup B Neisseria meningitidis vaccine
Marlene Sousa*
*Médica Assistente de Medicina Geral e Familiar, USF Caravela - Unidade Local
de Saúde de Matosinhos
Andrews SM, Pollard AJ. A vaccine against serogroup B Neisseria meningitidis:
dealing with uncertainty. Lancet Infect Dis. 2014;14(5):426-34.
Introdução
A Neisseria meningitidis (NM) causa meningite bacteriana e septicémia. Esta
doença é preocupante pela dificuldade de reconhecimento precoce, início e
escalada infecciosa rápida, taxa de mortalidade e sequelas debilitantes.
A incidência da doença invasiva é baixa e quando diagnosticada atempadamente é
tratável. O desafio consiste no diagnóstico precoce. A vacinação tem potencial
para reduzir o impacto da doença e as sequelas.
A bactéria NM é classificada em 12 sorogrupos. A doença causada pelo sorogrupo
C foi praticamente erradicada nos países em que a vacina foi incluída nos
planos de vacinação, demonstrando eficácia na protecção individual e produção
de imunidade de grupo. A maior parte dos casos de meningococemia nos países
desenvolvidos é agora causada pelo sorogrupo B.
Desde 2013 foi licenciada na Europa uma vacina contendo quatro componentes
proteicos do sorogrupo B (Bexsero®, 4CMenB). Esta demonstrou ser segura e
imunogénica in vitro, mas não há dados de eficácia em estudos clínicos e não há
como demonstrar o efeito de imunidade de grupo sem a incluir em programas de
vacinação.
Este artigo de revisão pretende resumir o processo de desenvolvimento da
vacina, abordar incertezas acerca do uso e realçar a necessidade de avaliação
cuidadosa de programas de vacinação.
Métodos
Foi efectuada pesquisa na PubMed e na Web of Knowledge com os termos “
(Neisseria meningitidis OR meningococcus OR meningococcal disease) AND vaccine
AND (Serogroup B OR Serotype B)”.
Foram incluídos artigos publicados em inglês entre Novembro de 1999 e Dezembro
de 2012, com particular atenção aos publicados após Janeiro de 2009. Outros
estudos foram identificados pelas listas de referências bibliográficas dos
artigos seleccionados.
Resultados
• A vacina 4CMenB e seus componentes
A vacina 4CMenB foi desenvolvida através de “vacinologia reversa”, ou seja,
pela pesquisa, no genoma da bactéria, de genes codificadores de proteínas,
expressas na superfície ou excretadas pela mesma, acessíveis aos anticorpos.
Através desta técnica foram identificadas várias proteínas, três incluídas na
vacina (fHbp - proteína expressa na superfície bacteriana, NadA - proteína
meningocócica com papel na adesão e NHBA - proteína exposta na superfície com
propriedades de ligação à heparina) e um quarto componente (composto pela fusão
de duas proteínas recombinantes com as proteínas fHBP e NHBA, combinadas com
vesículas de membrana externa) que funciona como esqueleto da vacina.
Esta composição parece causar maior reactividade à imunização, com maiores
taxas de febre quando é administrada com outras vacinas.
• Estimativa de protecção imunitária e cobertura vacinal
A estimativa de protecção desta vacina é difícil de obter pela sua
complexidade, pelos multi-componentes e pela baixa incidência da doença pelo
sorogrupo B, que dificulta a realização de ensaios clínicos.
Para estimar essa protecção foi usado um método de avaliação in vitro (SBA
assay). No teste SBA, a actividade bactericida é medida pelo efeito que os
anticorpos do soro de indivíduos imunizados tem no processo de eliminação,
mediado pelo complemento, dos meningococos na presença de complemento exógeno
de soro humano. O uso de soro humano para a obtenção de complemento compromete
a reprodutibilidade, reduzindo a validade das comparações. Não é claro que um
teste SBA para uma determinada estirpe possa predizer imunidade após a
vacinação contra o sorogrupo B. A expressão de proteínas de superfície da
bactéria varia entre estirpes e diferentes condições de cultura, dificultando a
predição da actividade bactericida.
Outro método de previsão de imunidade (Meningococcal Antigen Typing System -
MATS) foi desenvolvido para providenciar um teste que combine a informação
sobre a capacidade bactericida in vitro do soro de imunizados com a medição de
actividade de anticorpos funcionais, permitindo estabelecer o patamar a partir
do qual a protecção é previsível. Para este método de avaliação há dados
contraditórios, com alguns estudos a apontar para uma sobrestimação de eficácia
e outros que falam de subestimação.
Apesar das controvérsias estes dois testes, são os únicos disponíveis para a
avaliação da eficácia.
• Efeito potencial
O facto de a previsão de cobertura e eficácia da 4CMenB ser baseada em dados in
vitro dificulta recomendações para implementação em larga escala.
Em Julho de 2013, o comité sobre vacinação e imunização do Reino Unido não
recomendava a imunização baseado na falta de dados de custo-efectividade da
vacina. Isso mudou em Outubro de 2013 quando o mesmo comité reviu a
recomendação, sugerindo a realização de mais estudos. Assim, foi avaliado o
custo-efectividade com base num modelo de predição que incluiu vários esquemas
de vacinação e a possibilidade de obtenção de imunidade de grupo. Na ausência
de imunidade de grupo, a vacinação com 4CMenB aos dois, três, quatro e 12 meses
preveniria 27% dos casos de doença e seria custo-efectiva para nove libras. Com
produção de imunidade de grupo, o mesmo esquema de vacinação associado a um
reforço no início da adolescência poderia prevenir até 71% dos casos após 10
anos e ser custo-efectivo para 17 libras. Contudo, um refinamento do modelo
mostrou que é improvável a vacina ser custo-efectiva a qualquer preço. No
entanto, numa análise final em Fevereiro de 2014 o comité referido reviu a
recomendação e considerou-a custo-efectiva se o preço for baixo.
Mantêm-se questões sobre a magnitude do efeito da vacina contra as estirpes
circulantes e os efeitos sobre os portadores da bactéria e a obtenção de
imunidade de grupo.
A informação definitiva sobre o custo-efectividade desta vacina não pode ser
obtida sem implementação de programas de imunização.
Conclusão
O desenvolvimento da vacina 4CMenB foi um importante progresso. A recomendação
para a vacinação com a 4CMenB em esquema de quatro doses permitirá clarificar
questões sobre eficácia e custo-efectividade da vacina. Assim, é necessário
estabelecer programas de vigilância rigorosa após implementação da vacinação
para examinar os efeitos imediatos e a longo prazo da vacina nos grupos-alvo e
na população geral. Um programa de avaliação pós-implementação ajudará a
eliminar as incertezas do impacto da vacina.
COMENTÁRIO
A doença meningoccócica (DM) invasiva é uma infecção grave causada pela
Neisseria meningitidis. Os sorogrupos B e C são os mais comuns na Europa. A
mortalidade varia entre 5% e 14% e as sequelas neurológicas, perda de audição,
alterações cognitivas, cicatrizes e amputações podem atingir 11 a 19% dos
sobreviventes.1
Com a vacinação contra o sorogrupo C, a incidência de DM em Portugal diminuiu
para 0,8 casos/100.000 habitantes em 2011. Nesse ano registaram-se 65 casos de
DM. O sorogrupo B tornou-se predominante, correspondendo a 72% dos casos
isolados.2
A vacina 4CMenB está disponível para a prevenção de doença invasiva pelo
sorogrupo B. A taxa de cobertura vacinal estimada para a Europa foi de 78%,
variando entre 67% e 89%.3 Não há dados de cobertura para Portugal.
Em ensaios clínicos, a vacina foi considerada imunogénica, segura e capaz de
induzir memória imunológica. No entanto, o meningococo B possui uma grande
diversidade genética pelo que a vacina não é 100% eficaz, a duração da
imunidade é desconhecida, a efectividade ainda não foi avaliada e a sua
utilização fora dos ensaios clínicos é limitada.
O esquema recomendado preconiza imunização de crianças a partir dos dois meses,
com três doses separadas de um mês e uma dose de reforço entre os 12 e 23
meses. Os efeitos laterais são febre, sonolência, diarreia, vómitos, erupção
cutânea, dor local, mialgias e artralgias. A frequência de efeitos secundários
é maior quando administrada em simultâneo com outras vacinas.4
Os estudos de custo-efectividade são escassos. Há maior benefício da vacinação
em áreas de elevada incidência e em surtos. Na Europa, pela baixa incidência da
DM, esse benefício é menor.4 Um estudo holandês reviu o custo-efectividade da
vacinação e concluiu pela ausência de benefício dada a baixa incidência de DM e
os elevados custos da vacina.5
A vacina é segura e poderá ser administrada para protecção contra doença
invasiva. Contudo, a dúvida mantém-se sobre a percentagem de estirpes
circulantes em Portugal cobertas pela vacina e sobre a sua efectividade. Os
custos de vacinação são elevados e é improvável que esta seja custo-efectiva
nos preços praticados.
Muitas questões só serão respondidas após implementação da vacinação em larga
escala e subsequentes programas de monitorização.
