Vacina da varicela na infância
Introdução
A varicela é uma infecção altamente contagiosa, causada pelo vírus varicela-
zoster (VVZ) e caracteriza-se por um exantema pápulo-vesicular pruriginoso.1
Segundo dados norte-americanos anteriores à introdução da vacina, mais de 90%
dos casos ocorriam antes dos 15 anos de idade, com maior incidência entre os 5
e os 9 anos.2 Na maioria das crianças a varicela evolui de forma benigna e
auto-limitada, mas pode apresentar complicações graves, nomeadamente sobre-
infecção bacteriana cutânea, complicações neurológicas (ataxia cerebelosa,
encefalite, meningite), respiratórias (pneumonia), hematológicas (púrpura
trombocitopénica), gastrointestinais, entre outras.3
Após a infecção, o VVZ fica em latência, podendo reactivar em 10 a 30% dos
indivíduos sob a forma de herpes-zoster. Esta infecção pode evoluir com
complicações semelhantes às da varicela e, em grupos de risco (idosos e
imunodeprimidos), está associada a morbi-mortalidade significativa.4
Dados portugueses referentes ao ano de 2007 apontam uma taxa de incidência de
varicela de 649,7 casos por 100.000 indivíduos na população geral. Esta taxa é
superior nos grupos etários dos 0 aos 4 anos (6.241,5 por 100.000) e dos 5 aos
9 anos (3.536,2 por 100.000).4
A vacina contra a varicela é uma vacina de vírus vivo atenuado (estirpe Oka)
desenvolvida no Japão em 1970. Foi aprovada nos Estados Unidos da América (EUA)
em 1995 e está recomendada para vacinação universal. Vários países europeus
(Alemanha, Espanha, Itália, Holanda e Suíça) também adoptaram a vacinação
universal contra a varicela.4 Nestes países, a implementação universal da
vacina demonstrou ser uma estratégia eficaz na redução do número de casos,
internamentos, consultas médicas e mortes.5
Em Portugal, a vacina foi introduzida em 2003, mas não está incluída no Plano
Nacional de Vacinação (PNV), pelo que a decisão de a prescrever individualmente
deve ser fundamentada. Por um lado, mesmo sendo uma doença habitualmente
benigna, a sua elevada frequência entre a comunidade infantil condiciona custos
consideráveis, devido ao absentismo escolar e consequente absentismo laboral
parental. Por outro, a efectividade e duração da imunidade conferida pela
vacina têm sido alvo de inúmeros estudos, muitos deles em situações de surtos
em comunidades escolares, em crianças previamente vacinadas.4 Questiona-se
também o impacto a longo prazo da vacinação contra a varicela na incidência de
herpes zoster.2
Este artigo tem por objectivo rever a evidência disponível sobre a vacinação
contra a varicela em crianças saudáveis, avaliando a sua efectividade e
segurança.
Métodos
Foi realizada uma pesquisa sistemática nas bases de dados Medline, National
Guideline Clearinghouse, Cochrane Library, DARE, Bandolier, TRIP Database,
Canadian Medical Association e Índex de Revistas Médicas Portuguesas (RMP) de
Normas de Orientação Clínica (NOC), revisões sistemáticas (RS), meta-análises
(MA) e artigos originais, publicados entre Janeiro de 2005 e Novembro de 2009,
em inglês, português e espanhol. Foram utilizando os termos MeSH chickenpox
vaccine, infant, child preschool e child para a pesquisa na MEDLINE e sítios na
internet de medicina baseada na evidência; para pesquisa no Índex RMP foram
usadas as palavras-chave «vacina da varicela» e «infância».
Foram definidos os seguintes critérios de inclusão: a) População: crianças
saudáveis (de 1 a 12 anos); b) Intervenção: vacina da varicela; c) Comparação:
ausência de vacinação ou placebo; Outcome: efectividade (diminuição da
incidência, gravidade e morbi-mortalidade) e segurança (incidência de efeitos
adversos). Foram excluídas do estudo crianças com diagnóstico prévio de
varicela.
Para atribuir o nível de evidência e a força de recomendação foi utilizada a
escala Strength of Recommendation Taxonomy (SORT) da American Family
Physician.6
No sentido de facilitar a compreensão dos resultados apresenta-se uma breve
definição de alguns conceitos:
• Gravidade da varicela: não há uma definição consensual, mas a maioria dos
estudos define a gravidade com base no número de lesões e na incidência de
complicações ou necessidade de hospitalização. Define-se então varicela ligeira
na presença de menos de 50 lesões; moderada entre 50 e 500 lesões; grave se
mais de 500 lesões, complicações ou hospitalização.7
• Varicela vacinal: exantema pápulo-vesicular associado à vacinação. A
etiologia (estirpe selvagem / estirpe vacinal) está provavelmente relacionada
com o tempo decorrido após a vacinação: erupções que ocorrem nas primeiras duas
semanas estão relacionadas com a estirpe selvagem; erupções nos 15 a 42 dias
seguintes estão associadas à estirpe vacinal.3
• Breakthrough varicella: infecção em indivíduos vacinados há mais de 42 dias,
após exposição à estirpe selvagem. Pode ocorrer por falta de resposta à vacina
ou diminuição da imunidade ao longo do tempo.3,7
Resultados
Da pesquisa inicial obtiveram-se 310 artigos, tendo-se excluído os artigos que
não cumpriam os objectivos ou os critérios de inclusão, os artigos repetidos e
os estudos originais que foram alvo de análise nas NOC, MA e RS incluídas nesta
revisão. Foram seleccionados dezasseis artigos: cinco NOC,1,4,8,9,10 três
Revisões Sistemáticas,2,7,11 uma Meta-análise12 e sete Estudos Originais.13-19
Nos EUA, o Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) do Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) recomenda a vacinação de crianças entre os
12 meses e os 12 anos, com 2 doses (a primeira entre os 12 e os 15 meses, a
segunda entre os 4 e os 6 anos). O esquema de uma dose vacinal vigorou até
2006, apresentando uma efectividade entre os 70 e os 90% (Quadro_I). Contudo, a
ocorrência de breakthrough varicella, de surtos de varicela em escolas com
elevada cobertura vacinal e a alteração do pico de incidência de varicela dos 3
aos 6 anos na fase pré-vacinal para os 9 aos 11 anos na fase pós-vacinal,
levaram o ACIP a recomendar, em 2006, a introdução de uma segunda dose, dos 4
aos 6 anos. A taxa de efeitos adversos registada após comercialização foi de
52,7 casos por 100.000 doses distribuídas. Os mais frequentemente reportados
foram exantema, febre e reacções no local da injecção. Registaram-se ainda
raras complicações graves como pneumonia, hepatite e varicela disseminada, mas
que ocorreram em imunodeprimidos ou doentes com patologia crónicas.8
A American Academy of Pediatrics, numa NOC baseada na evidência, subscreve as
recomendações do ACIP no que respeita à recomendação de duas doses vacinais a
crianças entre os 12 meses e os 12 anos (com o intervalo de, pelo menos, 3
meses), atribuindo-lhe uma força de recomendação A. A primeira dose está
recomendada entre os 12 e os 15 meses (força de recomendação A), excepto se
houver evidência de imunidade ao VVZ (vacinação prévia, imunidade confirmada
laboratorialmente, varicela ou herpes zoster diagnosticada por profissional de
saúde) ou contra-indicação para vacinação; a segunda dose está recomendada
entre os 4 e os 6 anos (força de recomendação C, devido à menor evidência sobre
o intervalo de tempo entre as duas doses). Em termos de segurança, estudos
concluíram que a vacina é segura e bem tolerada, sendo dor e rubor no local de
inoculação os efeitos adversos mais frequentes. Nos casos de breakthrough
varicella verifica-se co-infecção de duas estirpes (vacinal e selvagem) de VVZ,
o que poderá aumentar o risco de herpes zoster na idade adulta, por reactivação
da estirpe selvagem, comparativamente a vacinados que não tiveram breakthrough
varicella.9
A Canadian Paediatric Society recomenda a vacinação universal em dose única,
com início aos 12 meses de idade, bem como a vacinação de crianças não imunes
(esquema de vacinação em atraso) e dos contactos domiciliares de crianças não
imunes com alto risco de doença grave. Os programas de vacinação canadiana
estão a ser monitorizados, bem como a epidemiologia do VVZ, para determinar a
necessidade de introduzir, no futuro, um esquema de duas doses.1
O programa de imunização australiano recomenda a administração de uma dose aos
18 meses de idade. A administração de uma segunda dose está recomendada, pois
aumenta a protecção e diminui o risco de breakthrough varicella, no entanto não
está incluída no PNV australiano.10
Em Portugal, segundo a Sociedade Portuguesa de Pediatria, a vacinação contra a
varicela só deverá ser considerada se a vacina for incluída no PNV. Em caso de
vacinação, deverão ser administradas 2 doses, entre os 12 meses e os 12 anos,
com um intervalo mínimo de 3 meses.4
Três revisões sistemáticas2,7,11 publicadas em 2007 e 2008, com o objectivo de
verificar a efectividade da vacina da varicela, estão resumidas no Quadro_II.
Marin et al analisaram 41 estudos publicados nos EUA e concluíram que uma dose
vacinal apresenta uma efectividade de 80 a 85% na prevenção de varicela de
qualquer gravidade e superior a 95% na prevenção de formas graves. O programa
vacinal americano reduziu a incidência de varicela em 57 a 90%, as
hospitalizações em 75 a 88% e as mortes em mais de 66%. O maior declínio na
incidência verificou-se em crianças com menos de 10 anos, mas verificou-se uma
alteração no pico de incidência (3-6 anos em 1995 para 9-11 anos em 2005), com
aumento da idade média à data da doença, quer para as crianças vacinadas, quer
para as não vacinadas. A ocorrência de surtos, mesmo em populações escolares
com elevada cobertura vacinal, alertou para o facto de uma dose ser
insuficiente para gerar imunidade de grupo e prevenir a transmissão do vírus
selvagem entre vacinados. Um ensaio clínico que comparou uma e duas doses
concluiu que as crianças que receberam duas doses desenvolviam mais anticorpos
e tinham um risco 3,3 vezes inferior de breakthrough varicella. Tendo em conta
a incidência de varicela em crianças não vacinadas, a efectividade vacinal
aumentou significativamente após 2 doses (98,3% [IC a 95%: 97,3% – 99,0%] vs
94,4% [IC a 95%: 92,9% – 95,7%]; p < 0,001), num período observacional de 10
anos.2 Em termos de segurança a vacina apresenta um excelente perfil, com
efeitos adversos graves pouco frequentes (5% do total de notificações). Os
efeitos adversos mais frequentes (dois terços das notificações) foram exantema,
febre e reacção local.2
Seward et al incluíram 17 estudos numa revisão sobre efectividade vacinal e
concluíram que, apesar de uma dose conferir excelente protecção (efectividade
de 80 a 85% na prevenção de qualquer forma de varicela e de 97 a 100% na
prevenção de varicela grave), é necessária uma maior taxa de efectividade para
interromper a transmissão e prevenir surtos. A efectividade é inferior à
eficácia estimada (98% após 2 anos de follow-up) descrita num ensaio clínico
randomizado pré-introdução da vacina. Esta RS incluiu também dois estudos
observacionais de efectividade pós-exposição (52 crianças sem história prévia
de varicela ou vacinação, expostas a casos de varicela e posteriormente
vacinadas num período inferior a três dias), concluindo uma efectividade de 42
a 95% na prevenção de varicela e de 100% na prevenção de formas graves de
varicela.7
Em 2007, Swingler publicou uma RS de boa qualidade metodológica que analisou um
ensaio clínico aleatorizado e controlado (ECAC) e uma RS (com outros dois
ECAC), num total de 1283 crianças, tendo concluído uma efectividade global
elevada. No ECAC incluído nesta revisão, não se verificaram diferenças
significativas na incidência de varicela, embora o grupo placebo tenha
apresentado maior risco de doença moderada a grave (RR 8,00 [IC a 95%: 1,21-
51,51]). No primeiro dos ECAC incluídos na RS verificou-se uma efectividade de
100% aos 24 meses pós-vacina, sendo que no segundo esta efectividade foi de 97%
aos 29 meses pós-vacina.11
Relativamente aos efeitos adversos, a RS verificou a existência de lesões
máculo-papulares maiores no grupo vacinal, embora esta diferença não fosse
estatisticamente significativa. Não foram reportados efeitos adversos no
ECAC.11
Uma meta-análise publicada em 2007, com base em 14 estudos observacionais
(total de 3.157 crianças) de surtos em escolas primárias ou ATL (Actividades de
Tempos Livres) publicados entre 1995 e 2006, confirmou a efectividade limitada
de uma dose da vacina (Quadro_III). De facto, a efectividade vacinal variou
consideravelmente (20 a 100%) entre os estudos, tendo-se calculado uma
efectividade global de 72,5%. Nove dos estudos avaliaram a diminuição da
imunidade: dois estudos não encontraram relação entre o tempo vacinal e
diminuição da imunidade, mas não especificaram como chegaram a essa conclusão;
7 estudos verificaram, através do risco relativo, que quanto maior o tempo pós-
imunização, maior a probabilidade de ocorrer breakthrough varicellaem crianças
previamente vacinadas.12
Foram incluídos sete estudos originais nesta revisão,13-19 que se encontram
resumidos no Quadro_IV. Em 2005, Sheffer et al publicaram um estudo caso-
controlo, cujo objectivo era determinar a efectividade da vacina em crianças
israelitas com idades compreendidas entre 1 e 5 anos. Os casos foram
notificados ao departamento de saúde do distrito de Telavive pelos médicos
assistentes das crianças. Os pais destas foram posteriormente entrevistados
telefonicamente, solicitando a avaliação subjectiva da gravidade da varicela
(muito ligeira, ligeira, moderada e grave) e com questões relativas à data de
início da varicela, sintomas, duração do exantema, dias de escola perdidos,
possíveis contactos e história vacinal contra a varicela. De forma a evitar
viéses de memória foram excluídos os casos em que a varicela havia ocorrido há
mais de 6 semanas. Foram também excluídos os casos cuja vacinação ocorreu nas 6
semanas anteriores à doença, pela possibilidade de varicela vacinal.
Participaram 151 casos de varicela e 298 controlos (crianças sem história de
varicela), com taxas de vacinação de 6,6% nos casos e 38,3% nos controlos. A
média de idades foi semelhante nos dois grupos. Verificou-se que nos vacinados
a varicela apresentou uma evolução clínica mais suave (medida por percepção
parental, presença de febre, tempo de cicatrização das lesões e dias de escola
perdidos), com menor necessidade de tratamento antivírico ou antibiótico.
Confirmou-se uma efectividade vacinal elevada (88% para varicela de qualquer
gravidade e 100% para doença moderada/grave). No entanto, este estudo documenta
apenas a efectividade a curto prazo, uma vez que as crianças haviam sido
vacinadas nos três anos anteriores. Mais ainda, nos vacinados a varicela pode
ter sido tão branda que passou despercebida, não tendo sido diagnosticada e
contribuindo para um falso aumento da taxa de efectividade.13
Staat et al realizaram um estudo retrospectivo entre 1996 e 2003, comparando as
hospitalizações e atendimentos no SU de indivíduos com menos de 20 anos no
período pré (1990-1995) e pós-introdução da vacina no PNV americano (1996-
2003). Durante os 14 anos do estudo foram avaliados 4.168 casos de varicela:
335 crianças foram hospitalizadas e 3.833 tratadas no SU. Comparando os
períodos pré e pós-introdução da vacina, a taxa de internamento por varicela
diminuiu de 15,7 para 5,5 casos/100.000 e a taxa de recurso ao SU diminuiu de
178,2 para 61,2 casos/100.000. Os autores referem que esta diminuição pode ser
devida não só à introdução da vacina, mas também ao melhor acesso aos cuidados
de saúde primários e prescrição mais precoce do aciclovir (que poderá modificar
o curso e impacto da doença). Entre os dois períodos, não se verificou uma
diferença significativa na média de idades das crianças, nem na média de dias
de internamento (4,3 vs 3,9 dias no período pré e pós-vacinal, p = 0,50).
Identificou-se ainda a raça negra como um possível factor de risco para idas ao
SU, por se ter verificado maior afluência ao SU de crianças negras com varicela
no período pré e pós-introdução da vacina, embora em menor número neste
último.14
Lee e seus colaboradores, num estudo retrospectivo referente ao ano lectivo
2002/2003, incluíram 1.134 crianças vacinadas, dos 5 aos 10 anos, expostas a
casos de varicela na turma. Perante um aluno ausente por varicela, enfermeiras
de saúde escolar avaliaram os registos médicos e escolares para verificação do
estado vacinal. Posteriormente os pais destas crianças foram questionados
relativamente a dados sobre a doença (data de início dos sintomas, uso de
medicação, grau de gravidade, necessidade de atendimento médico,
hospitalizações ou complicações). O diagnóstico foi confirmado por
profissionais de saúde (médicos, enfermeiros ou técnicos de saúde pública).
Obteve-se uma taxa global de cobertura vacinal de 63% (719 vacinados em 1.134
crianças), uma taxa de breakthrough varicella de 11,2% e uma taxa de
efectividade de 81% (para uma população de 710 crianças sem varicela prévia),
definida como redução da incidência de varicela entre as crianças vacinadas. Um
estudo observacional nos anos lectivos 2002 a 2007 verificou que os casos de
varicela em não vacinados apresentam maior gravidade (maior probabilidade de
exantema generalizado, febre e outros sintomas constitucionais) e uma duração
superior do exantema (média de dois dias) comparativamente aos vacinados
(breakthrough varicella). Foram registados dois casos de complicações:
conjuntivite numa criança não vacinada e infecção bacteriana da pele numa
criança vacinada.15
Em 2009 foi publicado um estudo italiano, implementado entre 2005 e 2007 na
região da Sicília, cujo governo autónomo introduziu a vacina no plano
preventivo em 2003. Esta coorte incluiu 28.188 crianças dos zero aos 14 anos,
tendo sido administrada uma dose vacinal às crianças no segundo ano de vida e
aos adolescentes entre os 12 e os 13 anos. Para o cálculo da incidência de
varicela foram consideradas 21.558 crianças; esta diminuiu de 95,7/1.000
crianças/ano em 2004 para 9/1.000 crianças/ano em 2007, redução verificada em
todos os grupos etários.16
Um estudo observacional publicado em 2009 avaliou o impacto da vacinação contra
a varicela numa cidade brasileira por um período de 11 anos (5 anos antes e 6
anos após introdução da vacina), comparativamente à incidência no restante
estado (ausência de vacina), para quatro grupos etários (< 1, 1-4, 5-9 e 10-14
anos). Comparando o período pré e pós-vacinal verificou-se uma redução da
incidência de 75,5% para o grupo etário 1-4 anos; nos restantes grupos não se
verificou uma redução estatisticamente significativa. A efectividade estimada
da vacina para este grupo etário foi de 37,75%.17
Dois estudos originais sobre segurança da vacina concluíram que esta é segura.
Um estudo observacional analisou os efeitos adversos reportados de 1995 a 2005,
nos EUA. Os mais frequentes foram exantema, febre, reacção no local da injecção
e urticária. A maioria ocorreu em crianças dos 12-23 meses que haviam recebido
a vacina da varicela em simultâneo com outras vacinas. Dos 25.306 efeitos
adversos (52,7/100.000 doses distribuídas), 5% foram classificados como graves
(herpes zoster oftálmico, pneumonia, encefalite, trombocitopenia, vasculite e
hepatite), sendo que a maioria ocorreu em crianças com co-morbilidade prévia.
Ao longo dos 10 anos de estudo verificou-se um declínio na taxa de efeitos
adversos graves. Foram reportadas algumas mortes após a vacinação, no entanto,
não foi provada uma associação consistente. O estudo concluiu que a vacina tem
um excelente perfil de segurança, com raros efeitos adversos graves, pelo que
os benefícios conferidos compensam os potenciais riscos.18
Um ensaio clínico aleatorizado, controlado e duplamente cego realizado em
França e Itália, publicado em 2009, avaliou a segurança de uma das vacinas da
varicela comercializadas, comparativamente à da VASPR (utilizada como
referência, pois o seu perfil de segurança é bem conhecido), em 507 crianças
entre os 12 e os 15 meses. Nos 42 dias seguintes à injecção foram registados
(pelos pais) os efeitos adversos. Após vacinação, 47,7% das crianças apresentou
pelo menos um efeito adverso relacionado com a vacina e 17,2% apresentou
reacção no local da injecção. A maioria das reacções foi de pequena ou média
intensidade. Foram reportados 65,1% de efeitos adversos sistémicos, a maioria
dos quais sem relação com a vacina; febre foi o efeito adverso sistémico mais
frequente (25,3%), tendo-se verificado relação com a vacina. Exantema ou
varicela vacinal foi registado em 3,2% dos casos. Foram reportados quatro
efeitos adversos graves: púrpura trombocitopénica idiopática, gastroenterite,
pneumonia e laringospasmo. Este estudo concluiu que a vacina em causa é segura
e apresenta um bom perfil de tolerabilidade em crianças dos 12-15 meses.19
Conclusões
Considerando a evidência disponível, pode concluir-se que a vacina da varicela
é uma intervenção efectiva e segura em crianças saudáveis (Força de
Recomendação A), não só pela diminuição da incidência mas também da morbi-
mortalidade associada. No entanto, a sua implementação deverá ser universal, de
forma a permitir uma taxa de cobertura elevada, podendo considerar-se a
possibilidade de duas doses.
Nos estudos incluídos verificaram-se algumas limitações, nomeadamente a
variação na confirmação diagnóstica de varicela (médico, enfermeira, técnico de
saúde pública ou informação parental) e na classificação da gravidade da
doença. A maioria dos estudos encontrados foram coortes realizados nos EUA e em
contexto de surtos escolares, o que levanta a preocupação sobre potenciais
viéses de selecção. De facto, há poucos estudos de efectividade realizados na
Europa e os que existem são apenas estudos observacionais de incidência e
morbi-mortalidade. Há poucos estudos caso-controlo duplamente cegos e os
períodos de follow-up são curtos, o que limita as conclusões a longo prazo.
Acresce ainda o facto de a maioria dos estudos abordar apenas o esquema de dose
única, limitando as conclusões para o esquema de duas doses.
A utilização da vacina da varicela em Portugal é controversa, uma vez que, não
fazendo parte do PNV, a sua prescrição individual não permite atingir uma taxa
de cobertura elevada. A vacinação em massa das crianças norte-americanas
reduziu significativamente o número de casos, consultas médicas, internamentos
e mortes por varicela nos EUA. Contudo, vários estudos questionaram a
efectividade da vacina, pelo aparecimento de surtos em escolas norte-americanas
com boa cobertura vacinal (levantando a hipótese de que uma dose não produz
imunidade populacional suficiente para prevenir a transmissão na comunidade). A
maior resposta imunitária e efectividade que se obtêm após uma segunda dose
levou, em 2006, o ACIP a recomendar um esquema com duas doses.8
Um aspecto a ter em conta é a possível diminuição progressiva da imunidade
conferida pela vacina, que não é, por enquanto, possível de determinar, já que
a persistência de imunidade contra a varicela pode ser devida a contactos
posteriores com o vírus selvagem, ainda muito prevalente na comunidade. Se a
vacina actual reduzir, mas não eliminar, o vírus selvagem em circulação, e a
imunidade adquirida não for de longa duração, a população adulta ficará mais
susceptível e poderá verificar-se um aumento da incidência de varicela nesta
faixa etária (com maior probabilidade de complicações). Apesar da efectividade
a curto prazo ter sido verificada, são necessários e estão em curso estudos
para monitorizar a efectividade a longo prazo.
No futuro, serão necessários mais estudos para objectivar a efectividade e
impacto a longo prazo da vacinação contra a varicela, bem como aferir os
factores de risco para falência vacinal e duração da imunidade vacinal.
