Linfoma intestinal de células T e doença celíaca
Introdução
A doença celíaca (DC) acarreta, entre outras complicações, um risco aumentado
de neoplasias entre as quais o Linfoma não Hodgkin. Destes, menos de 1%
resultam da proliferação anormal de linfócitos T intestinais intraepiteliais1,
designando-se linfoma de células T associado a enteropatia (LTAE).
A despeito da associação entre estas 2 entidades, a epidemiologia é diferente.
O LTAE atinge maioritariamente os indivíduos do sexo masculino, com idade
superior a 40 anos, sendo a relação sexo masculino/feminino de 2/1. Localizase
habitualmente na região proximal do jejuno2.
É mais frequente nos doentes com o diagnóstico recente de DC, com poucos meses
ou semanas de evolução3. Noutros surge como complicação tardia da DC3. Em
muitos casos, não obstante a ausência de sintomas sugestivos de DC, a mucosa
adjacente à neoplasia apresenta alterações compatíveis com esta enteropatia,
nomeadamente aumento dos linfócitos intraepiteliais, hiperplasia das criptas e
atrofia das vilosidades2.
A jejunite ulcerativa e a DC refratária tipo II (caracterizada por atrofia
vilositária e presença de linfócitos intraepitelias aberrantes, após a
suspensão alimentar de glúten por um período superior a um ano) são
consideradas lesões pré-neoplásicas, ou mesmo fases iniciais do linfoma3,4.
O prognóstico é reservado, atendendo à resistência aos citostáticos, à carência
nutricional associada e ao elevado risco de abdómen agudo5.
Caso clínico
O caso refere-se a uma doente de 54 anos, raça caucasiana, referenciada à
Consulta de Medicina Interna, em março de 2011, por linfocitose e trombocitose.
Na história da doença atual aferiu-se quadro com início em maio de 2010, de
vómitos alimentares e dejeções líquidas não sanguinolentas, que a doente
relacionou com a ingestão de certos alimentos, nomeadamente derivados do trigo
e aveia (negava consumo de centeio). Após a eliminação (sem orientação médica)
destes alimentos, constatou melhoria clínica. Em outubro do mesmo ano recorreu
à Consulta Médica privada por reaparecimento dos sintomas gastrintestinais
(apesar da dieta), astenia e anorexia. Efetuou ecografia abdominal, estudo
endoscópico digestivo alto e baixo, que não revelaram alterações, tendo sido
estabelecido o diagnóstico de síndrome de intestino irritável, para o qual foi
medicada com espasmolítico e antidiarreico. Apesar da melhoria das queixas
gastrintestinais, manteve astenia e anorexia. 2 meses depois, verificou-se
recidiva do quadro abdominal, com aumento do número de dejeções (4 a 6 vezes
por dia) e perda de peso acentuada (cerca de 30 kg em 3 meses, equivalente a
38,9% de peso perdido).
Negava outros sintomas orgânicos, nomeadamente febre ou sudorese noturna. Sem
história de viagens recentes nem contexto familiar patológico relevante.
Dos antecedentes pessoais registam-se síndrome do intestino irritável,
histerectomia total por miomatose uterina, neuropatia periférica hereditária
com suscetibilidade a paralisias de pressão, discopatia lombar degenerativa,
síndrome depressiva e rinossinusite. Estava medicada com brometo de otilónio 40
mg (3/dia), loperamida 2 mg (1/dia), domperidona 10 mg (3/dia), duloxetina 60
mg (1/dia) e gabapentina 300 mg (1/dia).
Ao exame objetivo apresentava-se emagrecida (índice de massa corporal - 17 kg/
m2), com palidez cutâneo-mucosa, abdómen difusamente doloroso à palpação, sem
massas palpáveis, e com edema periférico. Sem adenomegálias palpáveis ou outras
alterações.
Nos exames solicitados destacavam-se leucocitose (com neutrófila, linfocitose e
monocitose) anemia normocrómica/ normocítica, trombocitose, ferropenia,
hipoalbuminémia, diminuição do ácido fólico sérico, proteína C reativa (PCR)
elevada e anticorpos antigliadina positivos (tabela_1). A ecografia abdominal
foi normal. Na tomografia computorizada (TC) toraco-abdomino-pélvico foram
observadas adenomegálias mesentéricas (fig._1) e hiposplenismo. A prova de
tuberculina foi negativa. O exame parasitológico das fezes foi negativo, assim
como as serologias para citomegalovírus, Epstein Barr e Ascaris lumbricoides.
Os vírus de imunodeficiência humana (VIH) 1 e 2 foram igualmente negativos. O
medulograma e a fenotipagem da medula não apresentaram alterações. Fez
endoscopia digestiva alta, que revelou gastropatia ligeira e ausência de lesões
esofágicas e duodenais (porções D1 e D2). Efetuou colonoscopia, em que foi
visualizado pólipo cólico (hiperplásico). Foi submetida a laparotomia
exploradora, tendo sido observados implantes tumorais jejuno-ileais,
adenomegálias no meso jejunal, ileal e ao longo da mesentérica superior.
Procedeu-se a ressecção do segmento do jejuno envolvido (15 centímetros) e de
adenomegália mesentérica, seguida de anastomose jejuno-jejunal topo a topo.
O exame anátomo-patológico inicial foi inconclusivo, tendo sido descritas, no
jejuno e no gânglio, lesões constituídas por numerosos histiócitos,
polimorfonucleares eosinofílicos e células com dimensões médias a grandes, cujo
fenótipo não foi possível determinar, e áreas de necrose/ulceração da mucosa
suprajacente. Foram colocadas as hipóteses de neoplasia linfoproliferativa,
enterite eosinofílica e sarcoma mieloide.
A revisão histológica da peça permitiu o diagnóstico de linfoma de células T
associado a enteropatia. O exame imuno-histoquímico revelou positividade para
CD3 e CD7, marcação focal para CD8, CD30 e TiA-1, e negatividade para CD117 e
MPX (figs._2 e 3). A mucosa adjacente à neoplasia apresentava aplanamento e
atrofia das vilosidades, intenso infiltrado inflamatório linfoplasmocitário no
córion e permeação do epitélio por numerosos linfócitos, sendo o perfil
imunológico igual ao do tumor. Relativamente a área da mucosa envolvente,
ressalta-se a positividade para CD3, que confirma a presença de linfócitos T
(fig._4) e a marcação focal para CD8 que traduz o fenótipo aberrante de algumas
destas células (as CD8 negativas), aspeto que é característico da DC refratária
tipo II.
Assim, foram estabelecidos os diagnósticos de DC e LTAE estádio IIE-B, segundo
os critérios de Ann Arbor (tabela_2).
Foi proposta quimioterapia com o esquema CHOP (ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina e prednisolona) de 21/21 dias. Atendendo a presença de DC, apesar
da dieta previamente adotada pela doente, foi reforçado o ensino dietético, com
estabelecimento de dieta totalmente restritiva.
Antes de iniciar a quimioterapia, a doente foi internada por agravamento do
estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group- ECOG 3), ascite (a
pesquisa de células neoplásicas foi negativa) e edema periférico acentuado,
tendo sido submetida a terapêutica nutricional parentérica. Após compensação
clínica, iniciou quimioterapia, tendo já completado o 3.◦ ciclo, sem
intercorrências.
Quanto à resposta ao tratamento (quimioterápico e nutricional), nas primeiras
semanas após a sua instituição, verificou-se resolução do quadro de vómitos e
de alteração do trânsito intestinal (1 dejeção diária de consistência normal).
Progressivamente, houve melhoria do estado funcional (ECOG 1) e aumento
ponderal (em 3 meses aumentou 3 kg).
Discussão
A origem do LTAE é desconhecida. Admite-se que a estimulação crónica dos
linfócitos T intestinais intraepiteliais pelos alimentos com glúten desempenha
um papel importante na sua patogénese2,4. Fatores genéticos e citocinas
inflamatórias também têm sido implicados1-4.
Na maioria dos casos, afeta o segmento proximal do jejuno. Raramente, pode
localizar-se no duodeno, estômago, cólon ou noutras áreas fora do trato
gastrointestinal1.
Macroscopicamente, caracteriza-se por ser multifocal, formando úlceras,
nódulos, placas e estenoses. Menos vezes, apresenta grandes massas que podem
infiltrar o mesentério e gânglios mesentéricos. Na maioria dos casos,
restringese às estruturas extramedulares; no entanto, pode ocorrer invasão da
medula óssea.
Mesmo nos doentes com doença celíaca estabelecida, o diagnóstico clínico é
muitas vezes difícil, atendendo à inespecificidade dos sintomas. Os doentes
podem referir, assim como no caso descrito, (re)aparecimento de queixas
semelhantes às da doença celíaca (doença celíaca like), edema periférico,
ascite e sintomas constitucionais. Noutros casos, pode apresentar-se como
quadro abdominal agudo (peritonite, perfuração intestinal e oclusão
intestinal). Impõe-se, portanto, o diagnóstico diferencial com outras
neoplasias, patologia infecciosa (exemplos: infeção VIH, tuberculose
intestinal, parasitoses, doença de Whipple), enteropatia funcional ou
inflamatória (exemplos: doença de Crohn, enterite eosinofílica), doenças
autoimunes e endócrinas.
No caso descrito, perante às queixas sugestivas de intolerância ao glúten,
apesar da forte suspeita de estarmos perante um processo neoplásico, reforçadas
pela presença de hiposplenismo, foram solicitados os anticorpos antigliadina,
que foram positivos, e antitransglutaminase, que foram negativos (os anticorpos
antiendomísio não se encontram disponíveis no nosso Hospital). Pensamos que
este resultado «curioso» (tendo em conta a maior sensibilidade e especificidade
dos anticorpos antitransglutaminase face aos antigliadina), seja devido à dieta
restritiva instituída pela doente, que se traduziu na negativação dos
anticorpos antitranglutaminase e, eventualmente, na diminuição dos anticorpos
antigliadina.
Apesar de ter sido realizado estudo endoscópico digestivo alto, não foi
efetuada biópsia duodenal (justificada pela ausência de lesões duodenais
macroscópicas). Pensamos que tal seria fundamental, pois permitiria não só o
estabelecimento do diagnóstico de DC, mas também a deteção, ou não, de
linfócitos T aberrantes (CD8 negativos) compatíveis com DC refratária tipo II e
até mesmo de células neoplásicas.
A laparotomia exploradora permitiu não somente a visualização e excisão da
lesão tumoral como também a determinação da sua extensão intra-abdominal.
O estudo anátomo-patológico da peça estabeleceu o diagnóstico final de LTAE,
assente numa mucosa com alterações morfológicas e imunofenotípicas compatíveis
com DC. Ainda acerca do resultado anátomo-patológico da mucosa adjacente,
pensamos que a marcação focal para CD8 traduz as alterações dinâmicas
subjacentes a este processo patológico, ou seja, a transformação de alguns
linfócitos T intraepiteliais em linfócitos T aberrantes (CD8 negativas) e sua
posterior degeneração no LTAE.
Morfologicamente, o LTAE caracteriza-se por um infiltrado celular relativamente
monomórfico, de grandes células, com núcleos redondos com nucléolo proeminente
e citoplasma pálido, moderado a abundante, e frequentemente associado a
exuberante infiltrado inflamatório, o que muitas vezes compromete a
visualização de células neoplásicas. Pode infiltrar o epitélio de superfície ou
as criptas, condicionando distorção da arquitetura intestinal, destruição dos
enterócitos e ulcerações.
Quanto à imunofenotipagem as células tumorais, são, na maioria dos casos,
positivas para CD3, CD7, CD103 e proteínas citotóxicas, negativas para CD4, CD5
e CD8 (ressalva-se que em alguns casos ocorre marcação focal para CD8 e que
noutros, se bem que raramente, este marcador é positivo), e com marcação focal
para TCRB1. O tecido adjacente ao tumor apresenta geralmente as características
de DC/DC refratária tipo II. As células tumorais podem apresentar ainda
alterações genéticas específicas, nomeadamente +9q31.3 ou -16q12.11.
Este perfil (morfológico, imunológico e genético) permite a sua distinção,
entre outras neoplasias, do linfoma T intestinal monomórfico, também designado
por linfoma de células T associado a enteropatia tipo II (LTAE tipo II),
entidade que habitualmente ocorre de forma esporádica e que raramente está
associada a DC1.
O tratamento consiste na remoção cirúrgica do tumor, seguida de quimioterapia
(a presença de células neoplásicas em segmentos do intestino sem alterações
macroscópicas corrobora a necessidade de quimioterapia adjuvante). Numa
casuística de 31 doentes com LTAE descrita por Gale et al., 6 foram submetidos
inicialmente apenas a tratamento cirúrgico5. Destes, apenas um se apresentava
sem doença após 49 meses de follow-up. Os restantes faleceram por progressão da
doença.
Quanto a quimioterapia, não existe nenhum esquema standard. Os vários esquemas
terapêuticos utilizados, entre os quais o CHOP, foram pouco eficazes, com baixa
percentagem de resposta completa ou parcial6.
Na maioria dos casos, há progressão da doença, recidiva e metastização
(hepática, esplénica, cutânea ou de outros órgãos)2. Este caráter agressivo
também foi demonstrado no trabalho de Gale et al., em que 84% dos doentes
faleceu, sendo a duração média de sobrevivência de 7,5 meses5. Estima-se que a
sobrevivência média aos 5 anos seja de 13 a 25%7.
Novas abordagens terapêuticas têm surgido, nomeadamente o transplante autólogo
e alogénico de medula óssea. Embora o número de casos relatados seja escasso
(devido, em grande parte, à infrequência desta patologia) há expectativa de que
estas venham a alterar o prognóstico desta doença. Sieniawski et al.publicaram
em 2010 uma casuística em que compararam a resposta terapêutica entre 2 grupos,
um constituído por doentes com LTAE e submetidos a quimioterapia convencional
(54 doentes), e outro constituído por doentes com o diagnóstico de LTAE
submetidos a transplante autólogo da medula óssea após ciclo de quimioterapia
agressiva e remissão completa do tumor (26 doentes)3. Concluíram que, nos
doentes transplantados, a sobrevivência média foi maior, assim como a duração
da remissão da doença, a mortalidade foi mais baixa e houve menor incidência de
efeitos secundários3. Na nossa opinião, a interpretação dos resultados está
condicionada, entre outros fatores, pela discrepância nos 2 grupos quanto à
presença de DC (superior nos doentes não transplantados) e pela não
discriminação dos doentes que entraram em remissão ou que faleceram quanto à
presença de DC/DC refratária tipo II.
O transplante alogénico de medula óssea é outra opção terapêutica. Nos casos
consultados, todos os doentes transplantados se encontravam em remissão clínica
após ciclo de quimioterapia convencional, e todos os dadores tinham sido
submetidos a testes de histocompatibilidade e de rastreio de DC8,9. Dos 3 casos
revistos, todos tinham DC, apresentavam metástases à distância, e vieram a
falecer após o transplante por progressão da doença.
Tendo em conta estes dados, não obstante os seus condicionamentos, parece-nos
que a presença de DC e o estádio avançado da doença influenciaram negativamente
os resultados. Trabalhos futuros visando a avaliação da resposta nos doentes
com DC e LTAE no estádio inicial, assim como casuísticas com um maior número de
doentes (caracterizados do ponto de vista morfológico, fenotípico e genético)
serão fundamentais para consubstanciar estas abordagens e estabelecer os
critérios para transplante nesta patologia.
São considerados fatores de mau prognóstico: a presença de DC, o estádio do
tumor, a idade de apresentação (pior nas idades extremas), a forma de
apresentação clínica (mais grave em caso de perfuração intestinal), a presença
de massa tumoral de grandes dimensões (maior que 7 centímetros), invasão
parietal, imunodepressão associada e baixo performance status.
Para este desfecho sombrio concorrem não só a gravidade da doença per se, mas
também a carência nutricional associada, o risco elevado de complicações
abdominais agudas (mesmo nos doentes sob quimioterapia, as lesões de mucosite
secundárias potenciam esse risco), o risco aumentando de sépsis inerente à
própria doença (hipoesplenismo), a quimiorresistência e os efeitos adversos dos
citostáticos.
Conclusão
Como conclusão, relembramos que o diagnóstico célere desta entidade implica a
sua suspeição, principalmente se a doença celíaca é recente, ou perante doença
de longa duração «agudizada» apesar de dieta restritiva. Ressalvamos ainda que
esta pode ser a primeira manifestação da doença celíaca.
Por fim, investigações futuras com vista ao estabelecimento de esquemas
terapêuticos mais eficazes e com potencial curativo, assim como a implementação
de estratégias de tratamento e seguimento perante as condições pré-neoplásicas,
serão fundamentais para que se possa alterar a história natural desta doença.
