Colangiolocarcinoma em doente com hemocromatose hereditária
Introdução
Os doentes com hemocromatose hereditária (HH) (dos quais 80-90% são homozigotos
para a mutação C282Y) têm um risco aumentado de cirrose, que, por sua vez, é um
fator de risco para carcinoma hepatocelular (CHC). Estudos epidemiológicos
sugerem que o risco de cancro do fígado, após instalação de cirrose, pode ser
maior em doentes com HH do que em doentes com cirrose de outra etiologia1.
A cirrose está igualmente associada a um risco 10 vezes maior de
desenvolvimento de colangiocarcinoma, comparando com a população em geral2.
Um subtipo de colangiocarcinoma, designado por colangiolocarcinoma, foi
recentemente descrito. É uma entidade muito rara e pensa-se que representa um
subtipo de hepato-colangiocarcinoma combinado com características de células
estaminais3.
Caso clínico
Descrevemos o caso de um doente do sexo masculino, de 54 anos de idade, com
história de HH (homozigoto para a mutação C282Y) diagnosticada há 5 anos, em
programa irregular de flebotomias há cerca de 24 meses. Apresentava ainda
antecedentes de Diabetes Mellitus tipo 2,diagnosticada há 5 anos e tratada com
antidiabéticos orais, doença cerebrovascular com AVC isquémico sem sequelas há
5 anos, hipertensão arterial e dislipidemia, ambas medicamente controladas. Não
tinha história pessoal ou familiar de neoplasias.
O doente foi enviado à consulta de Hepatologia em agosto de 2008.
Analiticamente, a cinética do ferro não estava controlada e tinha alterações do
perfil hepático (tabela_1). O doente iniciou flebotomias de forma regular, com
diminuição acentuada da ferritina e com normalização da ALT. Em outubro de 2008
a ecografia abdominal de rastreio revelou, nos planos mais craneais do fígado,
uma área vagamente nodular, hipoecoica, de difícil delimitação, com cerca de 3
cm de maior dimensão. Clinicamente, o doente estava assintomático, sem estigmas
de doença hepática crónica, e sem outras alterações ao exame físico. Realizou
ainda endoscopia digestiva alta, que não mostrou sinais de hipertensão portal
no tubo digestivo superior. Para esclarecimento imagiológico da área ecográfica
nodular, foi realizada uma RMN hepática. Imagiologicamente, identificou-se
hepatomegalia com marcada diminuição do sinal nas sequências com tempo de eco
elevado, traduzindo a presença de deposição de ferro. Os contornos hepáticos
eram nodulares, sugerindo cirrose. Na transição entre os segmentos hepáticos
vii e viii identificou-se uma massa com 8×4,7 cm, com captação do produto de
contraste de uma forma centrípeta e progressiva (fig._1 e fig._2). Não havia
evidência de trombose da veia porta, nem dilatação das vias biliares. O
doseamento da alfa-fetoproteína (AFP) era normal. Realizou-se biopsia hepática
percutânea eco-guiada. No exame histológico observou-se fragmento hepático
extensamente ocupado por neoplasia epitelial maligna de padrão túbulo-glandular
e sólido com extensas áreas de necrose e desmoplasia acentuada. No estudo
imunocitoquímico observou-se positividade difusa «para» CK19 e CK7 e
negatividade «para» _-fetoproteína, CD10 e CD34. A imunorreatividade «para»
Hep-par-1 revelou-se inconclusiva. O restante parênquima hepático apresentava
aspetos diagnósticos de cirrose, com depósitos de cirrose. Foram consideradas
as seguintes hipóteses de diagnóstico: colangiocarcinoma, hepato-
colangiocarcinoma, CHC esclerosante. O caso foi apresentado em reunião de grupo
oncológico hepatobiliar, que propôs tratamento cirúrgico da lesão. Em março de
2009 foi realizada laparotomia exploradora e, per-operatoriamente, uma
ecografia hepática, que revelou nódulos hepáticos dispersos. Foram realizadas
biopsias da lesão hepática com cerca de 10 cm, dos segmentos vii e viii e de 2
outros pequenos nódulos, sem outras intervenções. No exame histológico
observaram-se características sobreponíveis às identificadas na biopsia
percutânea. O caso foi enviado para consulta em centro de referência
internacional (Centro Médico da Universidade de Chicago, EUA), cujo relatório
descreve, no exame histológico, um parênquima hepático cirrótico, infiltrado
por neoplasia maligna constituída por células dispostas em ninhos e cordões,
com estruturas glandulares ocasionais, apresentando as células neoplásicas
citoplasma eosinofílico e ligeiramente granular. No exame imunocitoquímico
observou-se positividade das células tumorais «para» o CK7 e CK19 e
negatividade para o Hepar-1, CD10 e glipicano 3, sugerindo-se o diagnóstico de
colangiolocarcinoma, que, pelas características morfológicas, poderá
corresponder à entidade recentemente descrita como colangiolocarcinoma4.
A evolução clínica após a cirurgia foi desfavorável, com descompensação da
insuficiência hepática e rápida progressão da doença, tendo o doente falecido
um mês depois.
Discussão
A hemocromatose é uma anomalia hereditária da população caucasiana, na qual a
incidência da expressão da doença é de um em 300-4005. O gene da hemocromatose
foi identificado no braço curto do cromossoma 6 e, 80-90% dos doentes são
homozigotos para a mutação C282Y6. Complicações major da HH são a cirrose e o
carcinoma hepatocelular. O carcinoma primário do fígado é responsável por até
45% das mortes em doentes com HH. O risco relativo para o desenvolvimento duma
neoplasia primária do fígado em doentes com HH e cirrose é cerca de 200 x
superior ao da população em geral. A maior parte dos tumores hepáticos, na HH,
corresponde ao CHC clássico. No entanto, raros casos isolados de
colangiocarcinoma (CC) foram relatados. A incidência de tumores hepáticos com
diferenciação colangiolar permanece por esclarecer2.
O colangiolocarcinoma (CLC) é um tumor maligno primário do fígado, que é
responsável por menos de 1% de todos os cancros primários do fígado, sendo
portanto muito raro4. O CLC é categorizado pela Organização Mundial de Saúde
(OMS) como um subtipo de hepato-colangiocarcinoma com características de
células estaminais3. Esta entidade engloba 3 subtipos: o subtipo típico de
células estaminais, o subtipo de células intermédias e o subtipo de
colangiolocarcinoma3. Este último caracteriza-se por populações de células
pequenas, com elevada relação núcleo/citoplasmática e núcleos ovais,
hipercromáticos. As células dispõem-se em túbulos e cordões anastomosados
(recapitulando os canais de Hering) no seio de estroma fibroso3. Áreas de tipo
CHC e de CC são frequentemente observadas na periferia da neoplasia3. Estas
neoplasias são geralmente positivas «para» CK19 (tal como observado no presente
caso) e «para» KIT, NCAM e EpCAM (não pesquisados no presente caso). Esta
neoplasia tem sido considerada como um subtipo de colangiocarcinoma, mas, de
acordo com a classificação atual da OMS (4.a edição, 2010)3, deve ser
considerado como uma variante de hepato-colangiocarcinoma combinado, com
características de células estaminais, subtipo de colangiolocarcinoma3.
Estudos recentes confirmam que as células progenitoras/estaminais hepáticas
existem nos ramos mais pequenos e mais periféricos da árvore biliar: os
dúctulos e canais de Hering. As células são ativadas quando hepatócitos maduros
e/ou colangiócitos são lesados ou inibidos na sua replicação. Trata-se de
células bipotenciais, são capazes de diferenciação quer em hepatócitos quer
colangiócitos, dependendo do compartimento celular mais lesado7.
Estudos recentes mostram que células estaminais ativadas constituem população
alvo da carcinogénese, sendo identificadas em tumores malignos hepáticos, como
o CHC, hepato-colangiocarcinoma e o CC, assim como em lesões pré-malignas e
adenomas hepatocelulares. Os hepatocolangiocarcinomas combinados sem
características de células estaminais têm pior prognóstico e maior taxa de
recorrência do que os CHC puros3. A evidência disponível na literatura é
insuficiente para esclarecer o prognóstico dos hepato-colangiocarcinomas
combinados com características de células estaminais3. Num estudo
clinicopatológico de 6 casos de CLC ressecados, os níveis de _-fetoproteína
estavam ligeiramente elevados apenas em um caso8.
Atualmente, o CLC não é um diagnóstico comum não só pela sua raridade, mas
também pela circunstância de estas neoplasias poderem apresentar 3 padrões
morfológicos no mesmo tumor, o que cria um problema adicional de interpretação,
especialmente em biopsias por agulha.
A frequência do CLC é muito baixa (0,56% no Japão)9. Neste país foram avaliadas
as características clininopatológicas de 9 casos de CLC: 5 destes doentes
estavam infetados com VHC, um infetado com VHB e 3 eram negativos para VHC e
VHB9. Estes achados sugerem que o CLC se associa à hepatite crónica de
etiologia vírica e, em muitos casos, o diagnóstico clínico é de CHC.
Os critérios diagnósticos imagiológicos não foram ainda descritos de forma
clara, o que faz com que um diagnóstico pré-operatório seja difícil, embora
algumas características sugiram que a hipervascularização é uma das
características dos CLC9. Os CLC partilham características imagiológicas de CHC
e de CC. A ausência de cápsula fibrosa e a localização periférica no fígado
parecem ser características deste tipo de tumor10.
À luz dos conhecimentos atuais e tendo em conta a raridade do CLC, é útil
incorporar no diagnóstico os resultados de vários métodos de imagem (TAC, RMN,
angiografia e ecoendoscopia com contraste)11.
É importante considerar o diagnóstico diferencial desta entidade nos doentes
com cirrose hepática e suspeita de CHC. As intervenções terapêuticas podem ser
diferentes, nomeadamente na indicação para quimioterapia ou transplantação
hepática. O prognóstico de doentes com hepato-colangiocarcinomas com
características de células estaminais não é conhecido3. O comportamento
biológico do CLC permanece obscuro. Existem algumas observações clínicas que
sugerem que um diâmetro > a 4cm e a invasão perineural e vascular estão
associadas a uma maior taxa de recorrência. Sabe-se ainda que o CC tem má
resposta à quimioterapia. No que diz respeito ao CLC, não há dados disponíveis
e é necessária maior investigação neste campo4. Atualmente, a abordagem clínica
e tratamento do colangiolocarcinoma é semelhante à do colangiocarcinoma.
Em conclusão, apresentamos o caso de um doente com diagnóstico de
colangiolocarcinoma, no contexto de cirrose hepática. Parece-nos fundamental a
identificação, categorização e seguimento a longo prazo destas entidades
recentemente definidas, de forma a definir adequadamente o comportamento
clínico e biológico e a sua abordagem terapêutica.
