A PARÁBOLA DO DESTINO NA CARCINOGÉNESE COLO-RECTAL
ESPORÁDICA
"O que rege a sorte agora
Foi escrito outrora
Logo ao nascer
O relógio marca o tempo de viver"
Da letra da canção "O Destino Marca a Hora" de Tony
de Matos, 1970
E se o fatalismo popular, expresso na ideia de destino
quase inelutável, representasse - e antecipasse - afinal
uma intuição daquilo que só agora começamos a
descortinar?
O que há de novo então na visão da carcinogénese que
nos empurra, de forma surpreendente, para o fatalismo
da alma lusitana? A questão põe-se agora em saber qual
é o momento ou idade da sua iniciação e quais são os
tempos de acumulação de eventos subsequentes. Os
dados forçam-nos a admitir que a iniciação do cancro do
cólon esporádico pode estar afinal inscrita de forma
muito precoce na constituição do indivíduo, através de
uma sementeira de variantes alélicas discretas, escondidas numa grande massa de células estaminais do epitélio
cólico. A expressão discreta tem aqui, evidentemente,
uma conotação sobretudo de diferença binária, categórica, radical, mesmo que de uma pequena amplitude de
grau. De tal forma é discreta essa variação estrutural que
o epitélio nos surge como entidade morfologicamente
homogénea, mesmo que utilizemos instrumentos
poderosos de microscopia para procurar diferenças.
Apesar da aparência homogénea, unitária, ainda assim,
serão já singulares as condições de funcionamento e de
replicação celulares no interior daquelas células que
albergam divergência. Divergência que, com certeza, se
pode ampliar com o tempo, em condições dadas de
exposição ambiental, onde releva desde logo o ambiente
peri-génico conferido por toda a restante constituição
genética do indivíduo.
Para que se inicie a carcinogénse, o gene APC nativo,
tem de sofrer um processo de neutralização activa por
perda sucessiva dos seus dois alelos (1), o que origina
assim um clone transformado, imortalizado, que é susceptível de sofrer expansão clonal, vantajosa, por comparação com o epitélio não transformado circundante. A
perda do APC nativo imprime uma tal desregulação nos
mecanismos de estabilização e segregação cromossómica, na adesividade inter-celular, na delicadeza do processo de divisão celular assimétrica, no eixo e na velocidade de migração do colonócito na sua maturação até à
apoptose, que engendra por tudo isto um motor susceptível de originar mutações noutros genes críticos eventualmente seleccionáveis. Esta é, resumidamente, a visão das sucessivas descobertas que tornaram a carcinogénese em processo multi-etapas de acumulação de
eventos genéticos em genes críticos.
A Crise no Paradigama Clássico da Carcinogénse
Um elemento porém de perturbação na harmonia da
concepção clássica da carcinogénese, deriva do facto da
aquisição de eventos de variação genética no APC, não
poder ser obviamente explicada por um processo de
genotoxicidade do ambiente, designadamente do ambiente endo-luminal do cólon. Porque tais mecanismos
não foram encontrados, apesar de largamente procurados. Porque, o alvo de uma tal modificação só poderia
reproduzir-se e expandir-se se afectasse as células estaminais do epitélio cólico. As únicas de facto que têm
potencial de reprodução e repovoamento do tecido de
revestimento cólico. Se bem que não sejam conhecidas
todas as localizações das células estaminais do cólon,
admite-se que a sua população predominante se localize
no fundo da cripta cólica, um local hermético e blindado às influências do ambiente endo-luminal.
Por outro lado, se bem que não desmentidos, não podem
até ao momento ser evocados mecanismos dominantes
de mutagénese, decorrentes de uma degenerescência no
controle da fidelidade replicativa do DNA ou dos
mecanismos que reparam erros que constantemente
acontecem na enorme massa celular de um epitélio que
se renova em cada 4 dias. Salvo porventura na síndroma
de Warthin-Lynch e em casos esporádicos da chamada
via mutadora, onde defeitos grosseiros da reparação de
erros de emparelhamento do DNA, são herdados ou
adquiridos. É porém minoritário este processo particular, constituindo não mais de 15% de todos os cancros
do cólon diagnosticados numa comunidade(1).
Intoxicação e/ou degenerescência são de facto os atributos da visão predominante da carcinogénese que vem
tutelando os caminhos e estratégias dos investigadores.
Na visão convencional, para além de curiosas e obscuras
síndromas hereditárias, o cólon nasce perfeito, uma
ideia digna de Rosseau e do seu "Bom selvagem", e são
as más condutas humanas que o corrompem. Se as
escolhas livres, conscientes, forem pelo contrário adequadas e virtuosas, poderá então o indivíduo contrariar
as eventuais pulsões carcinogénicas que o envelhecimento e a perda de competência celular naturalmente
acarretam. O que podendo ser verdade, qualquer que
seja a explicação da carcinogénese, não será porém a
verdade toda.
Se nos socorrermos do argumento de Imre Lakatos (2),
um filósofo da ciência da escola de Gyorguy Lukács (3),
de Budapeste, com o seu "problema de demarcação" entre ciência e pseudo-ciência - podemos dizer que o
paradigma dominante da carcinogénse, enquanto suposto processo de intoxicação e/ou de envelhecimento, não
produziu e não está a produzir, descobertas sensíveis
para a sua compreensão. Se um dado paradigma ou teoria não produz ou deixou de produzir novas descobertas
é porque deslizou de uma matriz científica para uma
qualquer forma de pseudo-ciência, mais propriamente
de credo ou preconceito. Quando sucede esta modificação na dinâmica das descobertas, surge então a
pressão para se mudar de paradigma e se repor a ciência.
Mudança de Paradigma
Que factos ou observações conduzem então à elaboração de um novo paradigma ou teoria? É uma evidência que a incidência do cancro do cólon penaliza de
forma concentrada as populações numa janela de risco
na 6ª década de vida, com forte desaceleração a partir
dos 80 anos (4). Ao não se comportar a curva de incidência de forma linear em correlação com a idade, isso levanta a pergunta acerca de qual será o determinismo do
relógio mutagénico que faz concentrar a incidência num
dado tempo de vida. Torna-se por isso plausível a ideia
de que o encadeamento dos acontecimentos é determinado e determinável pelo tipo de eventos e pelo seu
carácter mais ou menos vantajoso, em termos darwinistas ou, se quisermos, pela força compulsiva que certas sequências variantes apresentam. Sabemos por
exemplo que a mutation cluster region do gene APC é
poderosa na indução de instabilidade cromossómica e
perda alélica que impõem mais rapidamente do que outras sequências variantes a neutralização do segundo
alelo nativo e a proliferação de um clone transformado.
Pelo contrário, variantes muito dispersas, longe da
mutation cluster region, podem ser seleccionadas é
certo, mas comportam-se de forma mais viscosa, são
ineficientes na perda alélica e evoluem muito mais à
custa de mutações pontuais, um processo lento para um
clone transformado singrar. O carácter pontual, passo a
passo, da inactivação lenta de alelos, leva tantas vezes a
que a neutralização do alelo nativo remanescente careça
não de dois momentos mas de três, pelo menos (5).
As estimativas preliminares baseadas em modelos
matemáticos complexos fazem pensar que entre o
primeiro evento e o segundo, que levam como se disse à
total supressão do gene APC nativo, possam estender-se
por 10 a 20 anos (6). Trata-se de um padrão temporal
que levanta a hipótese de que os casos de adenomas que
ocasionalmente se diagnosticam em idades jovens,
pudesse desde logo empurrar o primeiro evento para
uma idade muito precoce da vida do indivíduo.
Um segundo exercício que nos interpela em direcção a
uma ideia de iniciação primordial da carcinogénese
colo-rectal, advém da evidência incontornável de que o
gene APC é fulcral no processo de desenvolvimento e
diferenciação embrionária do cólon. É pois atraente pensar-se que o período de crescimento exponencial da
massa de células estaminais que caracteriza este período, seja de algum modo o momento para falhas críticas
na fidelidade de replicação do DNA, permitindo assim
que subpopulações discretas de algumas poucas células
estaminais de genótipo variante, fiquem semeadas no
vasto conjunto assim formado.
Admite-se com argumentos deveras poderosos que a
probabilidade de mutagénese no período de desenvolvimento exponencial seja muito superior à taxa estimada
de mutações numa população de células estaminais
estável que apenas responde às necessidades da homeostasia de um epitélio maduro (7).
Se assim for, então "quase todos os cancros se originam
em linhagens de células estaminais predispostas que
sofreram mutação durante o desenvolvimento embrionário"(7).
É claro que podemos sempre admitir uma explicação de
algum modo contrária, de que uma célula epitelial terminalmente diferenciada sofra uma mutação crítica que a leve a recapitular a função estaminal e a reverter-se
para esse estado, numa fase tardia da vida. É porém pelo
menos tão necessitada de demonstração esta teoria como
a de que o período de maior fecundidade mutagénica é
com boa probabilidade a fase de desenvolvimento
embrionário.
Em todo o caso, a hipótese do primeiro evento suceder
muito precocemente, leva-nos a romper, não só com a
visão clássica da iniciação, como resultado de uma
intoxicação ou degenerscência, mas sobretudo obriganos a admitir que os organismos superiores possam de
alguma maneira não ser constituídos por uma unidade
genética estrutural, que apenas admite variações no estado de activação ou silenciamento dos genes por regulação epigenética ou outra. Temos portanto de encarar
que, alguns de nós nos constituamos, desde o início do
nosso desenvolvimento, numa forma discreta e limitada
de mosaicismo cólico.
Linhas Possíveis de Verificação
Uma forma indirecta de ajudar a construir esta nova
visão, poderia surgir da confirmação ou desmentido
sobre a história natural dos formadores de adenomas
esporádicos. Se é finita e limitada a população de clones
variantes precocemente iniciados na vida do indivíduo,
então, de acordo aliás com a probabilidade conhecida
em epidemiologia genética, padrões de primeiros eventos induzirão tempos relativamente estritos para o
aparecimento de adenomas. Este é um cenário deveras
divergente da ideia clássica de que o risco de adenomas
sobe linearmente com a idade, porque seria precisamente uma consequência de um processo de intoxicação
ou de degenerescência progressivas.
Sabendo a frequência dominante na zona da mutation
cluster region, a hipótese de janela limitada para a
emergência de adenomas, torna-se plausível. Se forem
adequadamente tratados, cessarão de aparecer nas
décadas seguintes, porque se esgota, tendencialmente, a
população finita de células estaminais variantes.
O que se trata portanto é saber numa população de formadores de adenomas, seguidos adequadamente por dez
ou mais anos e com 3 ou mais colonoscopias se a frequência de diagnósticos é aleatória ou linearmente progressiva, ou se pelo contrário, tende a diminuir. Esta é,
aliás, uma hipótese que se ajusta também à tese empírica de que uma colonoscopia normal aos 60 anos tem um
alto valor preditivo negativo quanto ao risco de adenomas e cancro, ao ponto de poder dispensar exames subsequentes.
Embora a noção de uma aquisição precoce de características iniciadoras, possa aparecer na nossa cultura como
uma imagem de determinação que não deixa espaço à
iniciativa do indivíduo consciente e livre, a verdade é
que o conhecimento das determinações que transportamos dá-nos pelo contrário o controlo sobre a história
natural da carcinogénese, e aumenta portanto a liberdade
de contrariar o destino.
