Fenitoína: fronteiras do tratamento
INTRODUÇÃO
As convulsões neonatais são manifestações clínicas frequentes no período
neonatal, com uma incidência, não totalmente conhecida, estimada em 2-3 por
cada 1000 recém-nascidos (RN) de termo e 10-15 por cada 1000 RN pré-termo.(1)
A etiologia é variável, sendo a encefalopatia hipóxico-isquémica a causa mais
frequente, em algumas séries responsável por 42% dos casos.(2) Outras
etiologias a considerar são a patologia infeciosa, acidente vascular cerebral,
alterações metabólicas, anomalias cromossómicas, malformações cerebrais,
patologias neurodegenerativas, erros inatos do metabolismo, ingestão materna de
tóxicos e mais raramente síndromes epiléticos neonatais.(2-5)
As convulsões neonatais estão associadas a um aumento da mortalidade e a
sequelas neurológicas, nomeadamente défices motores, problemas cognitivos, de
comportamento e desenvolvimento e risco aumentado de epilepsia. No entanto, é
controverso se a própria crise epilética causa dano num cérebro em
desenvolvimento ou o dano é devido à patologia desconhecida subjacente à crise,
persistindo também dúvidas quanto aos eventuais efeitos da terapêutica
utilizada para o seu controlo. É também pouco consensual se todas as crises,
clínicas e subclínicas, devem ser tratadas.(1-4)
Para o diagnóstico são fundamentais a avaliação clínica e o estudo
electroencefalográfi complementados por avaliação laboratorial e estudo
imagiológico. No período neonatal verifica-se uma elevada dissociação
eletroclínica (até cerca de 2/3 de convulsões clínicas sem alterações
electroencefalográfi (3) pelo que se recomenda a monitorização
electroencefalográfi contínua com vídeo, constituindo o vídeo-EEG o exame de
eleição para o diagnóstico. Muitas unidades neonatais tentam colmatar a
indisponibilidade de vídeo-EEG, através da utilização do electroencefalograma
de amplitude integrada (aEEG), que permite detetar convulsões com tradução
elétrica e monitorizar a resposta à terapêutica. O electroencefalograma (EEG)
convencional deve também realizar-se sempre, assim que seja possível.(3)
A estratégia terapêutica tradicional passa pela utilização de fenobarbital como
primeira linha e, nas crises epiléticas refratárias, fenitoína. A utilização
destes antiepiléticos de primeira geração, para além de ser ineficaz no
controlo total das crises, com controlo de cerca de 60% quando usados em
associação, pode originar efeitos adversos e causar neurodegeneração apoptótica
em cérebros em desenvolvimento.(1-4)
Os autores apresentam um caso de convulsões num recém-nascido secundárias a
lesão hipóxico-isquémica, cuja abordagem terapêutica tradicional originou uma
encefalopatia grave atribuída à medicação.
CASO CLÍNICO
Trata-se de um recém-nascido (RN) do sexo masculino, primeiro filho de um casal
jovem, saudável, não consanguíneo. Como intercorrências ao longo da gravidez há
a referir infeções do trato urinário tratadas em ambulatório com antibiótico e
inter- namento às 35 semanas durante três dias por taquicardia fetal. Não havia
consumo de fármacos ou substâncias ilícitas durante a gestação. A colonização
pelo Streptococcus do grupo Bera desconhecida.
O parto foi por ventosa às 40 semanas, com rotura prolongada de membranas (20
horas), índice de Apgar 7/9/10 e antropometria adequada à idade gestacional. Ao
nascimento apresentava bossa sero-hemática parieto-occipital esquerda, com
restante exame sem alterações. Acompanhou a mãe, apresentando algumas
dificuldades na alimentação e o rastreio sético realizado às 12 horas de vida
foi negativo.
Às 23 horas de vida, foram observados movimentos clónicos do hemicorpo direito
e membro superior esquerdo e revul- são ocular, sem repercussão hemodinâmica
com duração entre um a dois minutos. Foi transferido para a Unidade de Cuidados
Intensivos Neonatais (UCIN) e realizada avaliação laboratorial que incluiu
hemograma, proteína C reactiva, equilíbrio ácido-base, lactato, glicemia e
ionograma normais; creatinina-kinase (CK) aumentada 2348 UI/L. Por manutenção
dos movimentos anómalos foi feita dose de impregnação de fenobarbital (20 mg/
Kg) com resposta favorável. Às 32 horas de vida verificou-se reaparecimento de
movimentos clónicos à direita e de mastigação à manipulação, tendo sido
repetido fenobarbital (10 mg/Kg). Foi iniciada monitorização com aEEG, não se
verificando nessa altura traçado sugestivo de atividade crítica.
Por agravamento dos movimentos anómalos associados a dessaturação, foi iniciada
dose de impregnação de fenitoína (20 mg/Kg). Os níveis séricos de fenobarbital
eram normais e uma nova avaliação laboratorial não mostrou alterações. A
ecografia transfontanelar revelou-se normal e o EEG evidenciou atividade
paroxística abundante no sono não REM de expressão bilateral com predomínio
frontal e temporal esquerdo (Figura_1). Foi decidida terapêutica de manutenção
com fenobarbital (4 mg/Kg/dia) e fenitoína (8 mg/Kg/dia).
Na noite do terceiro para o quarto dia de vida constataram-se episódios de
nistagmo com duração inferior a um minuto, sem outros movimentos anómalos
associados ou repercussão hemodinâmica. No quarto dia de vida e de forma
súbita, coincidente com fim da administração de fenitoína, observaram-se
hipotonia e hiporreatividade marcadas, compatíveis com estado comatoso, e
dessaturação acentuada, com necessidade de ventilação mecânica não invasiva
(VNI). No aEEG assistiu-se à passagem de um padrão fisiológico de sono vigília
para um padrão de surto-supressão (Figura_2 e Figura_3).
Perante o agravamento clínico e electroencefalográfico, fez-se a escalada
terapêutica com midazolam e piridoxina, sem resposta. Os níveis de fenitoína
entretanto disponíveis revelaram níveis tóxicos de 66 µg/ml (intervalo
terapêutico: 10-20 µg/ml), pelo que se suspendeu este fármaco.
Repetiu-se EEG (Figura_4), que revelou um traçado francamente agravado em
relação ao anterior, com abundante atividade paroxística de expressão
multifocal e padrão de surto-supressão, com períodos de supressão muito
prolongados. A ressonância magnética cerebral realizada ao nono dia de vida
mostrou áreas de restrição da difusão nas regiões occipitais e nas regiões
rolândicas mais extensas à esquerda, sugestivas de lesão hipóxico-isquémica.
Teve necessidade de suporte inotrópico entre o quarto e o décimo dia de vida,
por hipotensão associada a diminuição da contratilidade cardíaca e hipertensão
pulmonar.
A evolução clínica foi favorável, embora lenta, com recuperação progressiva da
hipotonia e maior reatividade, sem registo de novas crises epiléticas, deixando
de necessitar VNI ao oitavo dia de vida.
A monitorização regular dos níveis de fenitoína, mostrou a sua normalização
apenas ao vigésimo segundo dia de vida.
O estudo metabólico, que incluiu lactato sérico e do líquido cefalorraquidiano
(LCR), piruvato, amónia, aminoácidos (séricos, urinários e no LCR), ácidos
orgânicos urinários, sulfiteste, acilcarnitinas, ácido orótico e o teste de
Guthrie, não revelou alterações.
Teve alta ao trigésimo dia de vida, assintomático com exame objetivo sem
alterações, mantendo terapêutica de manutenção com fenobarbital. Aos quatro
meses de vida mantinha-se assintomático, com crescimento e desenvolvimento
adequados. O EEG apresentava muito escassa atividade paroxística central e
posterior direita.
DISCUSSÃO
O caso descrito ilustra um quadro grave de intoxicação por fenitoína, com doses
preconizadas para recém-nascidos.
A fenitoína é um anticonvulsivante de primeira geração, cujo mecanismo de ação
passa pela ligação e inibição dos canais de sódio ativados por voltagem,
condicionando um aumento do período refratário, especialmente a nível do tecido
neuronal e cardíaco, entre outros.(5,6)
Trata-se de um fármaco com uma farmacocinética não linear, devido à taxa
variável de metabolização hepática, às interações farmacológicas e à
biodisponibilidade variável nas diversas formulações, ainda mais irregular em
recém-nascidos dado que apresenta uma taxa de eliminação diminuída na primeira
semana de vida.(4,5) Cerca de 90% liga-se às proteínas plasmáticas, pelo que na
presença de hipoalbuminemia ou insuficiência renal há aumento da fração livre
com risco de toxicidade, nomeadamente ao nível do sistema nervoso central.
(6) Apresenta um metabolismo dependente da dose, em que, a partir de
determinada concentração, um pequeno aumento da dose pode causar saturação das
enzimas que realizam o seu metabolismo (cinética zero), o que prolonga a
semivida do fármaco, levando ao aparecimento de efeitos secundários originados
pelas con- centrações plasmáticas tóxicas.(6,7)
Um passo fundamental na metabolização da fenitoína é a hidroxilação pelo
citocromo P450. A presença de um polimorfis- mo genético do citocromo, ou o uso
em simultâneo com substâncias cuja metabolização necessite do citocromo P450
podem predispor a intoxicações, apesar do uso de doses habituais.(6,8,9) Neste
doente o motivo da intoxicação fica por esclarecer.
Poderá muito provavelmente dever-se à suscetibilidade indivi- dual, devido a um
polimorfismo do citocromo P450, que não é atualmente possível identificar, o
que pode explicar a manutenção de níveis tóxicos durante um período tão longo
apesar da suspensão do fármaco. A imaturidade pode ter contribuído para o
agravamento do quadro, tendo sido excluídas outras causas, nomeadamente
insuficiência hepática, renal, hipoalbuminemia assim como erro de dose.
Na presença de níveis plasmáticos superiores a 30-40 μg/ mL, surgem sintomas
neurológicos de intoxicação (desde alteração do estado de consciência,
letargia, coma, hiperrefl xia, nistagmo e convulsões) e cardíacos (como
hipotensão e bradiarritmia). No doente apresentado o agravamento clínico e do
aEEG foram interpretados como agravamento do quadro inicial, levando a uma
escalada terapêutica, sendo posteriormente confi tratar-se de iatrogenia. A
monitorização regular dos níveis séricos de fenitoína poderá minimizar este
risco.(8,9)
A fosfofenitoína, um pró-fármaco da fenitoína, apresenta um melhor perfil de
segurança e eficácia semelhante, pelo que tende a ser uma alternativa à
fenitoína, não estando no entanto disponível em Portugal.(1,4)
Perante os potenciais efeitos secundários da fenitoína especialmente neste
grupo etário, muitas UCIN tendem a optar por estratégias alternativas na
terapêutica antiepilética, que passa pela utilização em segunda linha das
benzodiazepinas e da lidocaína.(1)
O topiramato (não disponível em formulação endovenosa) e o levetiracetam têm
também demonstrado eficácia, em estudos experimentais, no controlo das
convulsões neonatais, mostrando serem fármacos seguros nesta faixa etária,
apesar do seu uso não aprovado.(1,4) Num estudo recente o levetiracetam
demonstrou elevada eficácia, com controlo das crises epiléticas refratárias ao
fenobarbital em 86% dos recém nascidos, sem efeitos secundários importantes.
(10)
O protocolo de abordagem das convulsões neonatais, resultante da última reunião
de consensos da Secção de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria,
vai de encontro às abordagens mais recentes, propondo que nas convulsões
refratárias ao fenobarbital, se utilize como segunda linha o midazolam e como
terceira linha a lidocaína.
Como se depreende do caso descrito, a iatrogenia, condicionada por vezes pela
suscetibilidade individual, deve ser colo- cada como hipótese diagnóstica,
especialmente perante situações graves ou evoluções desfavoráveis.
