Vestida de vermelho: um caso de reação medicamentosa
INTRODUÇÃO
A hipersensibilidade medicamentosa define-se como uma reação adversa a um
fármaco na sequência de uma resposta imunológica desencadeada pelo próprio
fármaco.(1) Se for imediata e cutânea pode ser facilmente reconhecível, no
entanto, quando tardia e com apresentação menos típica, pode ser difícil
estabelecer a relação com o uso de um fármaco. De acordo com o sistema de
classificação de Gell e Coombsas reações de hipersensibilidade medicamentosa
podem dividir-se em quatro categorias: 1) tipo I: imediata e causada por
ativação dos mastócitos e basófilos e mediada por IgE; tipo II: tardia e
causada por destruição celular mediada por anticorpos (geralmente IgG); tipo
III: tardia e causada por deposição de imunocomplexos e ativação do
complemento; e tipo IV: tardia e mediada por células T.(1) Os fármacos causam
mais frequentemente reações dos tipos I e IV. Os diferentes tipos de reação têm
sinais ou sintomas característicos, e o momento de início dos sintomas pode
ajudar a distingui-los. É fundamental reconhecer o tipo de reação imunológica
subjacente para otimizar o diagnóstico e abordagem terapêutica do doente. Nas
reações mediadas por IgE (tipo I), os testes cutâneos e testes in vitropara
determinados fármacos podem auxiliar no diagnóstico.(2) Em alguns casos, as
reações tipo II, III e IV podem ser estudadas recorrendo a testes in vitro,no
entanto, a maioria destes testes só existe a nível experimental.(2)
O síndrome de hipersensibilidade a fármacos conhecido como DRESS é uma reação
tardia mediada por células T (tipo IV).(1-3) Apresenta-se tipicamente por um
exantema mucocutâneo extenso, febre e envolvimento de outros órgãos.(1,3) O
atingimento multissistémico é o que distingue o DRESS de outras reações
alérgicas medicamentosas.(1,3) A incidência estimada do DRESS é de 1:1.000-
10.000.(3) O reconhecimento desta entidade é fundamental uma vez que 10 a 20%
dos casos podem ser fatais.(3-6) A interrupção, o mais precoce possível, do
medicamento é essencial, como se exemplifica no caso descrito.
CASO CLÍNICO
Criança do sexo feminino, oito anos, com antecedentes de epilepsia com pontas
centro-temporais, diagnosticada aos sete anos de idade. Medicada inicialmente
com valproato de sódio e posteriormente, por queixas de diminuição do apetite,
com carbamazepina. Os antecedentes familiares eram irrelevantes.
Seis semanas após a alteração da terapêutica anticonvulsivante inicia febre. No
quarto dia associa-se um eritema pruriginoso da face, região cervical e tronco,
odinofagia e otalgia. Por suspeita de infeção por Streptococcusgrupo A, efetuou
pesquisa na orofaringe que se revelou negativa. Medicada ao sexto dia de doença
com amoxicilina e clavulanato oral por provável otite média aguda. Ao décimo
dia de febre, recorreu ao serviço de urgência, apresentando um eritema e
exantema macular difuso, queilite, orofaringe sem exsudados, adenomegalias
cervicais e inguinais e edema da face e dos membros. Sem organomegalias ou
outras alterações no exame objetivo, tendo sido decidida a suspensão da
medicação (carbamazepina, amoxicilina e ácido clavulânico e ibuprofeno).
Analiticamente, apresentava anemia, eosinofilia e elevação das enzimas
hepáticas (Tabela_1). O sedimento urinário não revelou alterações. A ecografia
abdominal mostrou esplenomegalia (130 mm de maior diâmetro) e adenomegalias
múltiplas ao nível do hilo hepático e inguinais bilateralmente, de provável
natureza reativa. As serologias e marcadores víricos foram negativos (Tabela
2). Instituída terapêutica sintomática com anti-histamínico e antipirético,
verificando-se apirexia após o décimo terceiro dia de doença e regressão
gradual do edema e do exantema. Manteve-se hemodinamicamente estável e sem
compromisso neurológico. Verificou-se também uma rápida melhoria analítica.
Suspendeu-se a medicação anticonvulsivante dado o bom prognóstico da forma de
epilepsia, do grupo das epilepsias consideradas benignas da infância, que a
criança apresentava. Foi desaconselhado o uso futuro de outros
anticonvulsivantes aromáticos.
DISCUSSÃO
As reações alérgicas medicamentosas do tipo IV podem apresentar-se de forma
muito variável, desde um exantema morbiliforme, eritrodermia, eritema
multiforme, até formas mais graves como o Síndrome de Stevens-Johnson e
necrólise epidérmica tóxica, ou com atingimento multissistémico como o síndrome
de hipersensibilidade a fármacos ou DRESS.(1,3)
Perante um exantema exuberante generalizado, síndrome febril prolongado,
atingimento multiorgânico, adenopatias, eosinofilia e a história de
administração de um anticonvulsivante aromático, o diagnóstico de DRESS foi
ponderado. Contudo, alguns destes sinais e sintomas são comuns a outras
doenças, nomeadamente a infeções por vírus hepatotrópicos, outras causas de
exantemas difusos como as infeções estreptocócicas ou estafilocócicas, ou o
síndrome de Kawasaki na idade pediátrica. Neste contexto estes diagnósticos
diferenciais foram inicialmente colocados.
Perante a hipótese de uma infeção vírica que justificasse o síndrome febril, a
sintomatologia das vias aéreas superiores (odinofagia e otalgia), e o eritema
pruriginoso foram efetuadas serologias e marcadores víricos que foram
negativos. A pesquisa do Streptococcusgrupo A foi também negativa.
Por outro lado, colocou-se ainda a hipótese de um síndrome de Kawasaki, uma vez
que para além da febre prolongada, apresentava queilite, adenopatias cervicais
e edema das extremidades. No entanto, a distribuição da linfadenopatia não
sugeria um síndrome de Kawasaki, que se apresenta tipicamente com
linfadenopatia cervical. Também o edema não se restringia às mãos e pés, como
habitualmente acontece neste síndrome, mas estendia-se à inserção dos membros e
à face, achado consistente com o síndrome DRESS. Salienta-se que o exantema
regrediu sem qualquer descamação nas extremidades, o que não é a favor do
Síndrome de Kawasaki, ou mesmo de uma infeção cutânea estreptocócica ou
estafilocócica.
Estes achados, bem como os sintomas sistémicos, a eosinofilia, e a ausência de
sinal de Nikolsky, sugerem em conjunto o diagnóstico de DRESS.
O síndrome DRESS foi descrito em 1950 num doente medicado com um
anticonvulsivante.(6) Carateriza-se classicamente por febre, erupção cutânea,
atingimento sistémico, disfunção hepática, eosinofilia e linfocitose com
linfócitos atípicos.(1,3,4) Pode também ocorrer insuficiência renal aguda e
infiltrados pulmonares ou cardíacos. O edema facial(4) e as adenopatias são
também frequentemente descritos e estavam presentes nesta criança de forma
exuberante. Tipicamente as manifestações clínicas surgem duas a seis semanas
após início do fármaco mas podem surgir até três meses depois.(4)
Os anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital,
oxcarbazepina, felbamato, eslicarbazepina, zonisamida e primidona) e as
sulfonamidas são os agentes mais frequentemente implicados neste tipo de reação
alérgica havendo, no entanto, múltiplos fármacos que podem estar associados.
(4,6,7) Neste caso, foi iniciada a carbamazepina, em substituição de valproato
de sódio, seis semanas antes do episódio. O uso concomitante de amoxicilina e
ácido clavulânico foi considerado, no entanto, o início do quadro de febre e
exantema, precedeu a administração deste antibiótico.
O mecanismo fisiopatológico do DRESS permanece por esclarecer podendo, contudo,
existir susceptibilidade individual e diversos autores defendem uma associação
a um cofator, como uma infeção viral ativa ou mesmo a reativações de HHV-6, CMV
e EBV.(3,4,6) No presente caso, não foi pesquisado o HHV-6 e não foi
identificado nenhum vírus, mas parece ter coexistido uma infeção das vias
aéreas superiores.
A maioria dos casos de DRESS resolve com descontinuação do fármaco(3), o que se
verificou no caso reportado, no entanto ocorre um evento fatal em 10'20% dos
casos, pelo que o diagnóstico precoce é fundamental.(1,4-6) O tratamento
consiste em suspender o agente causal, podendo ser benéfico o uso de anti-
histamínicos e corticosteróides. A corticoterapia sistémica é normalmente
reservada para casos graves, ou sem melhoria após descontinuação do agente
desencadeante.(5-7)
CONCLUSÕES
O Síndrome DRESS é uma reação farmacológica adversa multissistémica
potencialmente fatal, com grande variabilidade. A reexposição acidental e os
testes de provocação devem ser evitados mas em alguns casos podem ser
realizados testes cutâneos para diagnóstico (geralmente testes de contacto)
particularmente úteis quando um diagnóstico mais fundamentado é necessário (se
há vários fármacos administrados ao mesmo tempo ou quando há poucas
alternativas terapêuticas para substituição do fármaco suspeito).(8) É
fundamental alertar para o risco de reatividade cruzada entre anti-epiléticos
aromáticos, devendo os doentes, familiares e profissionais de saúde estar
alerta para esta condição e para potenciais reações cruzadas com outros
fármacos.
