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Importância do estudo genético para o tratamento pré-natal: Papel do endocrinologista Importância do estudo genético para o tratamento pré-natal - Papel do endocrinologista -

Anabela Giestas1 1Serviço de Endocrinologia, CH Porto

Hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC) é uma doen­ça autossómica recessiva decorrente da alteração de enzimas que participam da síntese do cortisol. As manifestações podem ser causadas pela deficiência do cortisol e, em alguns casos, aldosterona e pela acumulação de precursores. A hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC) por deficiência da 21-hidroxilase (21-OH) é o mais frequente dos defeitos enzimáticos adrenais, ocorrendo em 95% dos casos de HSRC (1). A enzima 21OH par­ticipa na síntese dos glicocorticoides e dos mineralocorticóides, e a redução da actividade desta enzima resulta na diminuição da síntese de cortisol e consequente estimulação crónica do córtex adrenal pelo ACTH com hiperplasia adrenal e excesso de pro­dução dos precursores (17OH-progesterona) que são desviados para a biossíntese de andrógenos.

Tradicionalmente é classificada em duas formas clínicas: clássica, que inclui os subgrupos perdedora de sal e virilizante simples, e não clássica. A forma virilizante simples caracteriza-se por graus variados de virilização pré-natal da genitália externa no sexo feminino e virilização pós-natal em ambos os sexos, com aumento do clitóris ou pênis, pubarca precoce e avanço da idade óssea com prejuízo na estatura final. A forma perdedora de sal, além da hiperprodução androgénica, apresenta deficiência mais severa na produção de aldosterona levando à desidratação e choque. A forma não-clássica não apresenta virilização pré-natal e os sintomas iniciam-se durante a infância ou adolescência, re­sultando em pubarca precoce, amenorreia primária ou secundá­ria, hirsutismo, acne e infertilidade. A forma não clássica pode ser assintomática com o mesmo perfil hormonal da forma sinto­mática, porém sem manifestações clínicas (2).

Os fenótipos descritos correlacionam-se com a actividade enzimática da 21OH (gene CYP21)(3). Os indivíduos afetados apresentam geralmente mutações diferentes em cada um dos alelos (heterozigotos compostos) e uma minoria são homozigo­tos para uma mutação. A forma clínica no heterozigoto compos­to é conferida pelo alelo com maior atividade enzimática Assim, indivíduos com o genótipo severo/severo apresentam, princi­palmente, a forma perdedora de sal, com os genótipos severo/ moderado e moderado/moderado apresentam, principalmente, a forma virilizante simples e os com os genótipos severo/leve, moderado/leve e leve/leve apresentam, principalmente, a forma não clássica.

A principal complicação da HSRC-21OH é a virilização in útero da genitália externa de fetos femininos afectados. O diag­nóstico pré-natal tem sido utilizado em gestações de risco, ou seja, nos casais que geraram uma criança com a forma clássica e que são heterozigotos para a mutação da forma clássica, com o objetivo de instituir a terapêutica a fim de suprimir a adrenal fetal e evitar a virilização da genitália externa em fetos femininos afetados (4).

Nos doentes com HSRC e que pretendem gravidez, o risco de ter criança com forma clássica depende do seu genótipo e da probabilidade do cônjuge ser portador, sendo importante o estu­do genético para planificação da gravidez. Todos os adultos com HSRC, incluindo as formas não-clássicas, e respectivos parcei­ros devem ser encaminhados a uma consulta de aconselhamen­to genético, porque estima-se que 1.6% da população geral é portadora da mutação clássica e 2/3 das formas não-clássicas podem ser portadoras de mutação severa.

Se ambos forem portadores de mutação clássica, o casal deve ser informado sobre a possibilidade de tratamento pré-natal com dexametasona e os seus potenciais riscos.

A dexametasona está indicada apenas no tratamento pré­natal porque não é inactivada pela placenta (11 β-HSD2), e tem uma semi-vida longa que permite uma maior supressão da ACTH(5).

Como a diferenciação da genitália pode iniciar-se antes da 6ª a 7º semana de gestação, o tratamento deve ser iniciado as­sim que se confirmar a gestação, com dexametasona na dose de 20μg/Kg/dia, dividida em três tomas diárias. O diagnóstico pré­natal é realizado a partir da 10ª a 12ª semana de gestação atra­vés da biópsia de vilosidades coriónicas para análise da deter­minação do sexo e estudo dos genes CYP21. A vantagem desta técnica é a sua precocidade, o que permite interromper preco­cemente a exposição da mãe à dexametasona em caso do feto não afectado. Alternativamente, o diagnóstico pré-natal pode ser realizado através da determinação da 17OH-progesterona ou da tipagem do HLA a partir da 15ª semana de gestação por amnio­centese (6). Recentemente, a determinação do cromossoma Y no sangue materno pelas 6-7 semanas permitiu a suspensão mais precoce da terapêutica com dexametasona nos fetos do sexo masculino (7).

Em caso de sexo masculino não há risco de problemas na genitália e a terapia deve ser suspensa. Em caso de sexo fe­minino prossegue-se o tratamento e o estudo para determina­ção no feto das mutações, e se apresentar mutações com forma clássica deve-se continuar a terapêutica até o nascimento, caso contrário o tratamento é interrompido.

O tratamento pré-natal é eficaz, ao evitar a virilização de fetos femininos tratados pré-natalmente, em 80% dos casos. As causas de falha da terapêutica pré-natal devem-se ao início tar­dio da terapia, dose inadequada de dexametasona ou não ade­são ao tratamento (8).

Em geral a terapia é bem tolerada pelas grávidas, estando descritas complicações em cerca de 10% dos casos, incluindo aumento de peso, estrias violáceas, hirsutismo, hiperglicemia, hipertensão e fácies cushingóide. A maioria dos efeitos colaterais desaparece com a interrupção da terapia (9).

Relativamente à segurança fetal, existem casos descritos de fenda no palato e lábio leporino quando administrada dexa­metasona em altas doses em estudos animais (10) e também em humanos (11). Outros efeitos estão menos bem esclarecidos.

A terapêutica pré-natal ainda é controversa e desconhece-se o impacto físico e psicológico a longo-prazo do tratamento pré-natal durante a infância e puberdade, na estatura final e perfil psicológico ou cognitivo das crianças submetidas ao tra­tamento. Além disso, mesmo nos casais em risco, somente um entre oito fetos do sexo feminino será afectado, o que implica que sete gestações serão submetidas desnecessariamente ao tratamento com dexametasona, antes que seja determinado o sexo e o genótipo. Por outro lado, a terapia é importante porque permite a ocorrência de uma genitália externa normal evitando ou diminuindo o trauma cirúrgico. O consenso publicado em 2010 pela Endocrine Society sugere que este tratamento seja encarado como experimental e realizado em centros com gran­de número de doentes para avaliar a longo-prazo os efeitos da terapêutica(12).