Síndroma Cornelia de Lange e Disgenesia Cerebral
INTRODUÇÃO
A Síndroma Cornelia de Lange (SCdL) é uma síndroma polimalformativa
caracterizada por aparência facial peculiar, atraso de crescimento, atraso do
desenvolvimento psicomotor, alterações comportamentais e malformações major
associadas (cardíacas, gastrointestinais e musculoesqueléticas).(1) Tem um
espectro clínico vasto, variando desde fenótipos muito ligeiros até quadros
graves e incompatíveis com a vida. (2)
Os autores apresentam um caso de SCdL clássico, com disgenesia cerebral
congénita grave, dando especial relevância à metodologia diagnóstica e
intervenção terapêutica com uma equipa multidisciplinar.
CASO CLÍNICO
Lactente do sexo feminino, com antecedentes de consanguinidade parental e
hidrâmnios. Parto eutócico às 38 semanas, com Apgar 4/8 e necessidade de
reanimação. Somatometria à nascença adequada à idade gestacional (peso 2920g,
percentil 10; comprimento 49cm, percentil 25-50; perímetro cefálico 34cm,
percentil 25).
Internada no primeiro dia de vida por episódio de cianose com a mamada;
efectuou ecocardiograma, por apresentar sopro cardíaco, que foi normal. Durante
os primeiros meses de vida manteve frequentes e abundantes episódios de
regurgitação gastroesofágica, apesar das medidas anti-refluxo instituídas.
Aos seis meses foi orientada para consulta de Neuropediatria por apresentar
atraso de desenvolvimento psicomotor (ADPM), má evolução estaturo-ponderal e
microcefalia com plagiocefalia.
Apresentava face dismórfica (Figura 1), alterações das extremidades
(camptodactilia do 4º e 5º dedos das mãos, polegares de implantação proximal,
braquidactilia dos dedos dos pés), e pele marmoreada com mamilos e cicatriz
umbilical hipoplásicos. O choro era atípico (agudo, de intensidade baixa, tipo
ronronar) e apresentava ADPM grave com movimentos oculares erráticos, hipotonia
axial marcada, sem controlo cefálico, postura em batráquio e movimentos
discinéticos dos membros superiores.
Figura 1' Face dismórfica: sobrancelhas arqueadas, sinófrio, pestanas longas,
ponte nasal deprimida, base do nariz larga, filtro longo e apagado, lábios
finos, implantação baixa dos pavilhões auriculares e do cabelo, micrognatia,
hipertrofia gengival.
A RM cerebral evidenciou uma malformação cerebral, com disgenesia grave (Figura
2).
Figura 2' Atrofia do tronco, sobretudo da protuberância e pedúnculos
cerebelosos médios, sendo o IV ventrículo proeminente; discreto alargamento dos
sulcos da convexidade vermiana superior; proeminência do sistema ventricular
supratentorial, IV ventrículo e espaços de líquor da convexidade.
Perante as alterações clínicas concluiu-se tratar de uma síndrome
polimalformativa, compatível com o diagnóstico de síndroma de Cornelia de Lange
do tipo I (clássico), com evidência de disgenesia cerebral congénita grave.
O cariótipo foi normal (46,XX).A pesquisa de mutações no gene NIPBLfoi
negativa. A ecografia reno-vesical foi normal. A radiografia
esofagogastroduodenal contrastada revelou pequena aspiração de contraste para a
árvore traqueobrônquica, excluindo existência de hérnia do hiato.
Inicialmente não foram constatadas alterações oftalmológicas significativas,
contudo, com o crescimento revelou estrabismo e miopia (compensada com lentes
correctivas). A avaliação audiológica revelou hipoacúsia bilateral grave, no
entanto, sem tolerância para o uso de próteses auditivas. A sua evolução
estaturo-ponderal mantém-se abaixo do percentil 5 para a idade e sexo, contudo,
a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) tem sido bem controlada com
associação de omeprazol e domperidona.
Actualmente, aos três anos e meio, é acompanhada por uma equipa
multidisciplinar (Neuropediatra, Geneticista, Gastrenterologista,
Oftalmologista, Ortopedista, Otorrinolaringologista, Nutricionista e
Fisioterapeutas/Terapeutas Ocupacionais e Professor de Ensino Especial) com uma
evolução clínica positiva particularmente nas áreas motoras (postura e
manipulação).
Numa gravidez seguinte, este casal teve um segundo filho com síndroma
polimalformativa grave, caracterizado por: dismorfia facial, agenesia dos
pavilhões auriculares, estenose das coanas, cardiopatia (comunicação inter-
ventricular e estenose mitral, com hipertensão pulmonar), epilepsia e hipotonia
generalizada. Este filho faleceu nos primeiros meses de vida, no decurso de
complicação após cirurgia cardíaca, não tendo a etiologia desta síndroma sido
completamente esclarecida.
DISCUSSÃO
O SCdL é uma síndrome genética rara, com incidência estimada de cerca de 1:
10.000 casos. Contabilizando as formas ligeiras admite-se uma real incidência
superior. Não apresenta predilecção racial e é ligeiramente mais frequente no
sexo feminino (F/M:1,3/1). A etiologia é ainda incerta em muitos doentes e a
maioria dos casos são esporádicos. O risco de recorrência estimado é de 2-5%
para irmãos de um indivíduo afectado, filho de pais saudáveis, dada a
possibilidade de mosaicismo gonadal num dos progenitores; quando um dos
progenitores é afectado o risco de recorrência aumenta para 50%.(1)
O diagnóstico é fundamentalmente clínico, tendo sido estabelecidos critérios
diagnósticos mínimos, após o consenso entre a Fundação Americana de Cornelia de
Lange e o Comité Científico Mundial para o SCdL.(1) Os critérios clínicos devem
incluir: a aparência facial e três ou mais características das descritas abaixo
(Tabela 1), bem como o preencher dois ou três critérios dentro dos seis
sistemas afectados (pelo menos um deve pertencer a uma das três áreas major:
crescimento, desenvolvimento e comportamento).
Tabela 1' Critérios Diagnósticos para SCdL (1).
No caso clínico apresentado cumprem-se os parâmetros diagnósticos clínicos
faciais, de crescimento e desenvolvimento, músculo-esqueléticos, cutâneos e
gastrointestinais (GI).
Em 1993, Van Allen et alpropôs um sistema de classificação para a SCdL em 3
tipos. No Tipo I (Clássico) os doentes exibem as alterações faciais e
esqueléticas características desde a nascença. No Tipo II (Ligeiro) exibem
características semelhantes às do tipo I em algum momento da vida, tornando-se
mais evidentes após os 2-3 anos de vida e associadas a ADPM ligeiro, na
ausência de malformações major. No Tipo III (fenocópia de SCL) englobam doentes
com fenótipo compatível com SCdL devido a alterações cromossómicas ou exposição
teratogénica. (2)
As lesões cerebrais nem sempre estão presentes no SCdL. Contudo, a sua presença
contribui inevitavelmente para o atraso de desenvolvimento e alterações
neurológicas típicas destes doentes. As lesões podem ser do tipo hipóxico-
isquémicas ou alterações por disgenesia congénita cerebral. As lesões do tipo
hipóxico-isquémico são as mais frequentes e geralmente ocorrem periparto,
secundárias a patologia cardíaca cianótica congénita. As alterações por
disgenesia cerebral, pelo contrário, são mais raras e condicionam
essencialmente microcefalia, imaturidade/ simplicidade das circunvoluções dos
giros cerebrais e alterações ao nível do diencéfalo e sistema cortico-ponto-
cerebeloso, não estando ainda bem definido o momento em que afectam a
morfogénese. (3-5)
Kline et al, estabeleceu em 1996 um sistema de avaliação da gravidade, que
correlaciona alterações cerebrais específicas com o nível de desenvolvimento.
Sendo assim, os doentes mais graves são aqueles com atrofia dos lobos frontais
ou atrofia global (com alargamento dos ventrículos), agenesia do vermis
cerebeloso inferior, alargamento da cisterna magna, dos cornos frontais e dos
sulcos na RMN cerebral, como no nosso caso clínico. (6)
Recentemente, foram descritas alterações genéticas associadas ao SCdL. As
mutações do gene NIPBL (braço curto do cromossoma 5) foram descritas pela
primeira vez em 2004 por Kratz et ale actualmente pensa-se que seja o gene mais
vezes associada ao fenótipo clássico. (7) Na Europa estima-se que metade dos
doentes com SCdL apresente esta mutação. (8) As mutações nos genes SMC1L1
(cromossoma X) e SMC3 (cromossoma 10q), estão mais vezes associadas a formas
ligeiras. (9)
O diagnóstico pré-natal (na ausência de caso índex) mantém-se um desafio, sendo
possível conjugar alterações ecográficas características (ex. aumento da
translucência da nuca, RCIU simétrico, anomalias dos membros/face) com o estudo
molecular do gene NIPBL em ADN fetal (10,11), sendo que a ausência de mutações,
mais uma vez, não permitirá excluir o diagnóstico. Martinez-Frias et
aldescrevem a idade jovem dos pais como um possível factor de risco para SCdL.
(12) Em famílias com mutação identificada previamente o diagnóstico pré-natal é
possível através da pesquisa dessa mutação em ADN fetal.
No nosso caso clínico, houve uma gestação posterior também consanguínea, não
programada e mal vigiada, que cursou com o nascimento de um indivíduo masculino
com várias malformações. Clinicamente destacaram-se a cardiopatia major,
agenesia dos pavilhões auriculares, estenose das coanas e um fácies dismórfico.
Contudo, pelo desfecho fatal precoce, e na ausência da identificação de
mutações no gene NIPBL, o diagnóstico clínico de SCdL neste doente não é
seguro. Esta evolução negativa reforça ainda mais a necessidade de haver um
acompanhamento rigoroso da grávida durante a gestação de forma a permitir um
diagnóstico malformativo atempado e um adequado aconselhamento genético.
Os doentes com SCdL, pelo envolvimento multissistémico, têm necessidade de
acompanhamento multidisciplinar o qual com frequência envolve uma equipa
composta por médicos, nutricionistas e terapeutas.(1) De acordo com a gravidade
clínica e as áreas mais atingidas poderá ser necessária maior abrangência de
sub-especialidades. O pediatra é fundamental na coordenação entre as várias
sub-especialidades e terapêuticas, nomeadamente a estimulação precoce para
optimizar o seu desenvolvimento psicomotor.
CONCLUSÃO
A existência de lesão cerebral na Síndroma Cornelia de Lange, tal como a
disgenesia cerebral, é determinante no prognóstico destas crianças.
O pediatra tem um papel importante no diagnóstico precoce e na orientação dos
doentes com Síndroma Cornelia de Lange. O seguimento por uma equipa
multidisciplinar é importante para a programação de cuidados em relação às
complicações mais frequentes e ao aconselhamenteo genético.
