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Importância da resitência insulínica na hepatite C crônica REVISÃOREVIEW

Importância da resitência insulínica na hepatite C crônica

Insulin resistance in chronic hepatitits C

Edison Roberto Parise; Ana Cláudia de Oliveira Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo Correspondência

A resistência à ação da insulina tem papel fundamental no aparecimento da síndrome metabólica. No tecido periférico dependente de insulina, ocorre um defeito intracelular pós-receptor na sinalização da insulina (Figura_1). Há bloqueio na fosforilação em tirosina dos substratos protéicos dos receptores de insulina (IRS), o que impede a transativação do GLUT 4 e, conseqüentemente, a entrada da glicose para o interior da célula. Isso faz com que maiores quantidades de insulina sejam secretadas pelas células b pancreáticas, criando um estado de hiperinsulinemia compensatória. Esse excesso de insulina resultante consegue, durante certo tempo, manter a glicemia dentro dos níveis da normalidade, mas acaba determinando importantes alterações em todo organismo. A mais conhecida é a extensiva deposição centrípeta da gordura corporal, conhecida como obesidade central ou visceral, onde ocorre grande aumento da gordura abdominal, em detrimento dos membros. Outros efeitos incluem o aumento da pressão arterial e dos níveis séricos de triglicérides e redução dos valores de HDL colesterol, com ou sem hiperglicemia. A presença de três ou mais dessas manifestações caracteriza a síndrome metabólica ou síndrome de resistência insulínica(64, 72).

O estudo da resistência insulínica na hepatite C crônica vem ganhando importância desde que se observou uma elevada prevalência de casos de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) entre esses pacientes. De fato, portadores de hepatite crônica C (HCC) apresentam maior prevalência de DM2 e de intolerância à glicose que doentes com outras hepatopatias, chegando a acometer 21% dos portadores de hepatite C contra 12% dos de hepatite crônica B em análise retrospectiva de 1.117 pacientes(43). Essa elevada prevalência de DM2 na hepatite C se mantém mesmo quando se excluem pacientes cirróticos da análise (27,3% cirróticos x 17,5% não-cirróticos)(1, 20, 35), uma vez que a cirrose é condição conhecidamente diabetogênica per si. Essas alterações na homeostase da glicose estão relacionadas à presença de resistência à insulina (RI), achado quase invariável no DM2 e parâmetro com melhor capacidade de predizer o desenvolvimento dessa doença, precedendo seu aparecimento em 10 a 20 anos, como mostram alguns trabalhos longitudinais(41, 67). A importância clínica da RI e os mecanismos propostos para essa maior prevalência de RI nos portadores de hepatite C serão objetos dessa revisão.

REPERCUSSÕES CLÍNICAS DA RI Além do aparecimento do DM2, a RI tem sido associada a várias alterações hepáticas, sendo a mais conhecida delas a esteatose do fígado. Para se entender a esteatose nas doenças do fígado é necessário que relembremos as características do metabolismo hepático dos lipídios.

METAOLISMO DASGORDURAS NO FÍGADO Os ácidos graxos que chegam ao fígado são provenientes de três fontes principais: * os originários da dieta, absorvidos ao longo do intestino delgado e carreados como quilomícrons através da veia porta; * aqueles que derivam da hidrólise da gordura dos tecidos adiposos periféricos através da ação de uma lipase insulina-sensível; * a partir da transformação de aminoácidos e, mais freqüentemente, de hidratos de carbono no interior do próprio fígado Uma vez nos hepatócitos, esses ácidos graxos poderão sofrer dois tipos básicos de transformação (Figura_2): o primeiro ocorre ao nível das mitocôndrias e dos peroxissomas e envolve a b-oxidação dos ácidos graxos para fornecimento de energia alternativa, resultando na formação de gás carbônico, água e corpos cetônicos. Alternativamente, poderão ser esterificados para formar triglicérides, que junto com colesterol, fosfolípides e apolipoproteínas irão compor as lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). O VLDL formado é, então, secretado para a corrente sangüínea. Dessa forma, em condições normais o fígado não acumula gordura no interior do hepatócito. No entanto, na presença de RI encontrar-se-á situação inversa, onde há franca tendência ao acúmulo de gordura no fígado, mediada essencialmente pela hiperinsulinemia compensatória.

No tecido adiposo, por causa da resistência à ação da insulina, ocorre inibição da lipase lipoprotéica insulino-sensível, o que aumenta o influxo de ácidos graxos para a circulação sangüínea e daí para o fígado. Nele, como a b-oxidação e a liberação de triglicéride na forma de VLDL estão inibidas pela hiperinsulinemia, esses ácidos graxos em excesso são convertidos em triglicérides que se acumularão no fígado, levando ao quadro de esteatose hepática relacionada à síndrome de resistência insulínica(7, 13, 16, 54).

Essa relação entre esteatose e RI tem sido especialmente observada na doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA), onde tem sido cada vez mais freqüente a demonstração da importância da resistência à insulina no estabelecimento e progressão da doença. Desde o início da caracterização da DHGNA, sua associação com RI já era sugerida pelo fato dela ser mais freqüentemente encontrada em pacientes obesos, diabéticos e dislipêmicos(40, 50). Além de levar a esteatose, a RI está associada às formas mais avançadas da DHGNA. Os indivíduos com esteatohepatite apresentam níveis de resistência insulínica superiores aos observados nos pacientes com formas mais benignas da doença. Em análise multivariada, resistência insulínica e hipertensão arterial estiveram associadas, independentemente da presença de fibrose septal e cirrose na DHGNA em pacientes com obesidade severa(10).

A ESTEATOSE NA HEPATITE C A esteatose é freqüentemente encontrada na doença crônica pelo vírus C e tem sido atribuída maior gravidade da doença hepática na sua presença(26, 46). É encontrada em freqüência variável na hepatite crônica pelo vírus C, com prevalência que pode variar de 30% a 70%, sendo mais freqüente em pacientes com genótipo 3(39). Nos portadores desse genótipo, a presença de esteatose está associada à carga viral mais elevada e redução dos valores de colesterol sérico e tende a regredir com a erradicação viral. Esses fatos sugerem que em tais casos a esteatose decorra da ação citopática direta do vírus, que seria capaz de induzir uma hipobetalipoproteinemia, interferindo na liberação do triglicéride hepático para a circulação na forma de VLDL (Figura_1), o que seria revertido após o tratamento(52, 61). Nos pacientes com genótipo não-3, ao contrário, a esteatose tende a persistir após o tratamento e está mais associada a fatores relacionados ao hospedeiro, como alcoolismo, hipotireoidismo e, principalmente, com características da síndrome metabólica, tais como obesidade central, hipertrigliceridemia, hipertensão arterial, redução do HDL colesterol e diabetes ou intolerância à glicose(1, 26, 46, 58).

Essas características aproximam esses pacientes dos daqueles com DHGNA. De fato, todo o espectro da DHGNA pode ser observado nos pacientes com hepatite crônica, desde a esteatose pura, até características anatomopatológicas de esteatohepatite com degeneração baloniforme e fibrose pericelular e perivenular. Em revisão de 120 biopsias de portadores de hepatite C crônica, os achados de hepatite crônica estavam associados aos de esteatohepatite em 18% dos casos, para uma casuística em que quase 60% dos casos apresentavam esteatose(71). Esses achados confirmam a diversidade dos mecanismos fisiopatogênicos envolvidos no estabelecimento da esteatose nos diferentes genótipos da hepatite C. Mas é preciso lembrar que mesmo pacientes com genótipo 3 podem apresentar resistência insulínica. No estudo anteriormente citado(71), por exemplo, achados histológicos de esteatohepatite foram mais comuns naqueles com genótipo 3.

Vários fatores estão envolvidos na evolução da hepatite pelo vírus C para cronicidade, como a idade na ocasião da infecção, o uso abusivo de álcool, o gênero masculino, a co-infecção com HIV(49, 51). Nos últimos anos, também a presença de esteatose tem sido considerada fator de risco para a progressão da doença hepática, independente do genótipo viral(24, 25, 57). As evidências indiretas decorrem de estudos que associam o grau de esteatose observado na biopsia às lesões fibróticas mais avançadas e com a evolução mais rápida da doença(25) também pelo fato de que vários fatores de risco para doença mais grave na hepatite C, como etilismo, DM tipo 2, obesidade e a idade do paciente são fatores freqüentemente associados à presença de esteatose hepática.

Finalmente, pelo menos um estudo demonstrou que a perda de peso isoladamente, sem qualquer outra medida terapêutica, é capaz de diminuir as taxas das enzimas hepáticas, o grau de esteatose e, ao que parece, reduzir a lesão hepática à histologia, a despeito da persistência da infecção viral(22).

RI E FIBROSE HEPÁTICA Não são poucos os estudos que associam a RI à progressão mais rápida da fibrose em pacientes com hepatite C. Desde que a esteatose também apresenta essa associação, seria natural pensar que o estímulo fibrogênico da RI seria através do desencadeamento da esteatose hepática. Por analogia com o que ocorre na DHGNA, em que a RI representa fator fundamental no aparecimento da esteatose e, juntamente com o estresse oxidativo e a lipoperoxidação, se associam à progressão da doença(5, 16), o acúmulo de lipídios nos hepatócitos na hepatite C poderia desencadear estresse oxidativo e formação de lipoperóxidos(4, 39). A lipoperoxidação atuaria estimulando a liberação de citocinas ou através dos próprios produtos da lipoperoxidação (como MDA), ativando as células estreladas, estimulando a fibrogênese(38, 63). De fato, vários estudos já demonstraram a existência de estresse oxidativo na hepatite C e a redução do estímulo fibrogênico para as células estreladas com o uso de antioxidantes(8, 23, 29, 69). A redução dos níveis séricos e teciduais dos elementos antioxidantes e o aumento na lipoperoxidação e na oxidação de proteínas têm sido demonstrados nesses pacientes, mesmo nas fases iniciais da doença(29, 69).

No entanto, a participação desse mecanismo de lesão, via esteatose hepática, à semelhança do que ocorre na DHGNA, não parece explicar todo o quadro. Enquanto em alguns estudos a esteatose, e não a RI, esteve independentemente associada à fibrose(15) e alguns estudos de imunoistoquímica associarem a positividade de marcadores teciduais de estresse oxidativo com a presença de esteatose(34), em outros trabalhos, como no publicado por MUZZI et al.(46), a fibrose hepática esteve associada à RI, mas não foi observada relação da fibrose com a esteatose hepática. Esses últimos achados estariam mais de acordo com estudos dos presentes autores, que demonstram que os marcadores séricos de estresse oxidativo na hepatite C crônica estão alterados naqueles pacientes com resistência insulínica, independentemente da presença de esteatose hepática (48).

Além da esteatose, outros fatores podem estar associados à progressão da fibrose nos pacientes cronicamente infectados pelo vírus C, como hiperleptinemia, produção aumentada de TNF e diminuição da expressão do PPARY, o que aumentaria a produção de TGFb, importante citocina estimuladora da fibrogênese hepática(56).

RI E RESPOSTA AO TRATAMENTO COM INTERFERON ROMERO-GOMEZ et al.(55), analisando o impacto da RI no tratamento da hepatite C crônica, demonstraram que a presença e a gravidade da RI estiveram relacionadas à chance de resposta virológica sustentada (RVS) em pacientes portadores de hepatite crônica C genótipo não-3 em tratamento com interferon peguilado associado à ribavirina. A RVS foi de 60% nos pacientes com o índice de RI medida pelo método homeostático (HOMA-IR) <2,0 contra apenas 20% naqueles com HOMA-IR>4,0. Também foi observada redução significante na RI a partir do 6º mês de tratamento nos pacientes que alcançaram resposta virológica sustentada, quando comparados àqueles que não a obtiveram (nos pacientes com RVS a RI medida pelo HOMA-IR caiu de 2,55 ± 2,52 do início do tratamento para 1,50 ± 0,77 ao final dele; P<0,05, enquanto nos não-respondedores, nesse mesmo período, a RI variou de 3,65 ± 2,03 para 3,48 ± 1,20; P = NS). Em casuística recente, KAWAGUSHI et al.(32) encontraram resultado semelhante, com redução da RI medida pelo HOMA-IR e melhora significante da função das células beta nos pacientes que alcançaram RVS. Nesse estudo, através do método imunoistoquímico, os autores demonstraram aumento na expressão do substrato dos receptores de insulina IRS1 e IRS2 no tecido, mostrando que o próprio vírus poderia ter papel direto no desenvolvimento da RI relacionada à infecção crônica pelo vírus C.

Alguns mecanismos têm sido aventados para explicar a interferência da RI na resposta ao tratamento com interferon. Estudos experimentais com o replicon do HCV mostram que em níveis elevados de insulina há acentuado bloqueio na inibição da replicação viral induzida pelo interferon. Essa inibição seria mediada pela via da fosfatidil-inositol 3 quinase (PI3K) e bloqueio da indução das proteínas antivirais proteinoquinase mitogeno ativada (MAPK) e do fator 1 regulador de interferon (IRF-1)(59).

MECANISMOS DE RI NA HEPATITE C Os mecanismos pelos quais a infecção crônica pelo vírus C induz aumento na resistência à ação da insulina e ao DM não estão totalmente esclarecidos.

Claramente, a prevalência de DM e intolerância à glicose é superior à esperada, mesmo se tratando de doenças crônicas do fígado. A prevalência de esteatose e esteatohepatite, por outro lado, também supera em muito àquela que seria esperada para uma associação fortuita entre pacientes com DHGNA que pudessem ser infectados pelo vírus. Mais recentemente, HUI et al.(26) encontraram maior escore de RI, medido pelo modelo homeostático de HOMA-IR, em pacientes portadores de hepatite crônica C com graus mínimos ou inexistentes de fibrose hepática (F0 e F1) que no grupo controle pareado por sexo, índice de massa corporal (IMC) e relação cintura/quadril, demonstrando que o vírus, por si só, pode induzir à RI mesmo nos estágios iniciais da doença. Nesse estudo a RI esteve associada, de forma independente, à progressão da fibrose hepática e também a menor resposta à terapêutica com interferon e ribavirina.

Assim, fica claro que deve existir na hepatite um fator próprio da infecção do vírus C capaz de modificar os fatores que regulam o metabolismo dos carboidratos.

Utilizando modelos de animais transgênicos e cultura de células contendo o core do vírus C, MORIYA et al.(45) conseguiram demonstrar que o próprio vírus seria capaz de induzir ao desenvolvimento de RI, através da inibição da sinalização dos RI (IRS-1 e IRS2) via citocinas pró-inflamatórias, particularmente TNFa, independentemente dos fatores metabslicos tradicionais relacionados à síndrome metabólica. Essa citocina promove uma fosforilação de resíduos de tirosina dos receptores de insulina (IRS1 e IRS2) e aumenta a produção do supressor de citocina (SOC3). A SOC3 inibe a fosforilação da Akt e fosfatidil inositol 3 kinase (PI3k) que, em última instância, leva a uma redução na liberação de glicose pela célula. Também AYTUG et al.(2) investigando mecanismos de RI em espécimes de biopsia hepática de portadores de hepatite C, encontraram vias de inibição da ação hepática da insulina semelhante àquelas encontradas nos modelos experimentais anteriormente descritos.

Estudos clínicos demonstram que os níveis de TNF e de receptores solúveis para o TNF (sTNFR 1 e 2) e as citocinas IL6 e TGF-b estYo mais elevados na hepatite crônica C que em outras doenças hepáticas e os valores séricos de sTNFR e TGF- b correlacionam-se com o índice de RI(37).

Além dos fatores virais, outros poderiam estar associados ao desenvolvimento ou à manutenção da RI nesses pacientes.

As adipocitocinas, especialmente leptinas e adiponectinas, têm sido relacionadas à RI na DHGNA e seria natural que elas também o fossem com a infecção crônica pelo vírus C. Essas adipocitocinas são uma família de proteínas séricas derivadas do tecido adiposo, que interferem com o metabolismo de glicose e lipídios. Tais substâncias são liberadas para a circulação tanto pelas células gordurosas, quanto não gordurosas do tecido adiposo. A adiponectina, produzida exclusivamente pelos adipócitos maduros, encontra-se paradoxalmente reduzida com o aumento do índice de massa corporal. Essa proteína regula a quantidade de gordura hepática e tem efeito antiesteatótico e antiinflamatório no fígado, através de seu efeito na sensibilização de insulina. Na DHGNA a redução da adiponectina esteve associada a maior grau de esteatose hepática e atividade necroinflamatória(27, 33, 68), mas seu papel na hepatite C não está claro e os estudos têm apresentado resultados conflitantes.

DURANTE-MANGONI et al.(11), encontraram redução dos níveis séricos de adiponectina em portadores de hepatite C com esteatose, independente do genótipo viral, e a adiponectinemia se correlacionou inversamente com a presença de esteatose, HOMA-IR e grau de fibrose hepática. No entanto, JONSSON et al.(31) observaram essa associação somente para o gênero masculino.

A mesma controvérsia é observada para a dosagem das leptinas séricas, que também têm sido associadas à esteatose e, graças a sua atividade fibrogênica(9, 56), à fibrose hepática da hepatite C. Vários estudos com casuística limitada encontraram relação entre os níveis de leptina e esteatose hepática e quadro mais avançado de doença hepática(12, 20). Entretanto, esses resultados devem ser tomados com cautela desde que os níveis de leptinas variam de acordo com o IMC e o gênero do paciente, o que pode induzir a erro quando os valores séricos das leptinas não são corrigidos para essas variáveis. Em estudo com casuística adequada em 212 pacientes com hepatite C, não foram observadas diferenças significantes entre os valores de leptinas quando os pacientes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de esteatose ou de fibrose na biopsia do fígado(46). Em estudo comparativo entre pacientes com DHGNA e hepatite C crônica, pareados quanto ao gênero, idade, IMC e HOMA-IR, só se observou relação entre RI e os níveis de leptinas na DHGNA, sugerindo que nos pacientes com infecção viral a leptinemia talvez não exerça papel tão relevante no desenvolvimento da RI(48).

Fator intrigante e que pode estar relacionado a RI na hepatite C é a siderose hepática. Inicialmente devem ser lembradas as importantes relações entre o depósito de ferro hepático e a hepatite C. Níveis moderadamente elevados de ferro e de ferritina são freqüentemente observados na hepatite C. A hemossiderose pode ser observada em 30% a 40% dos infectados(3) e tem sido associada à progressão mais rápida da doença hepática, através da indução de estresse oxidativo e liberação de citocinas pelo ferro livre no tecido hepático, que causariam ativação das células estreladas do fígado(42, 53). Além disso, vários estudos têm demonstrado que a redução do ferro, através de dietas ou de flebotomias, é acompanhada de melhora da atividade inflamatória do tecido hepático em portadores de hepatite C(62, 70) e poderia estar associada a melhor resposta ao tratamento com interferon alfa em monoterapia(14, 17).

A relação entre ferro, RI e estresse oxidativo parece ser relevante na hemocromatose. A princípio acreditava-se que o diabetes mellitus encontrado nessa doença fosse conseqüência apenas da deposição de ferro no pâncreas, lesando as células b produtoras de insulina. Mais recentemente, no entanto, tem-se compreendido que essa alteração do metabolismo da glicose é mais complexa, envolvendo tanto o aparecimento de resistência insulínica, quanto a liberação de insulina pelas células b, que são extremamente sensíveis ao estresse oxidativo induzido pelo ferro(44).

Por outro lado, novos conceitos têm sido associados à hemossiderose hepática, caracterizada por aumento no conteúdo de ferro no fígado, em pacientes sem hemocromatose. Nos últimos anos, tem se observado expressivo número de casos de sobrecarga de ferro hepático associados a sobrepeso, diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipemia, o que levou alguns autores a proporem uma nova síndrome, chamada de resistência à insulina associada à sobrecarga de ferro hepático. Esse conceito envolve casos de sobrecarga de ferro, anteriormente descritos, em várias condições, como hiperferritinemia inexplicadas com saturação normal da transferrina, diabetes mellitus tipo 2 e DHGNA. Essa síndrome seria 10 vezes mais freqüente que a hemocromatose e se caracteriza por aumento do ferro hepático de leve a moderado, associado a níveis elevados de ferritina, que não se alteram com perda de peso através de dietas hipocalóricas e atividade física. Caracteristicamente, há melhora dos parâmetros de RI após flebotomias que normalizem os níveis de ferritina(21, 44). Na DHGNA vários trabalhos demonstram que flebotomia está associada à melhora dos parâmetros de RI e síndrome metabólica. Recentemente, VALENTI et al.(65), em estudo controlado, demonstram melhora na RI medida pelo HOMA-IR após flebotomia em indivíduos com esteatohepatite não-alcoólica quando comparados a um grupo apenas com mudanças no estilo de vida, pareados por idade, sexo, IMC, ferritina, insulina e HOMA, independente da perda de peso durante o estudo, do nível basal de HOMA e da presença de síndrome metabólica.

Na hepatite C diversos estudos têm demonstrado a associação entre RI e níveis elevados de ferritina, mesmo quando pacientes diabéticos são excluídos da análise(18, 19). Entretanto, tem sido observado que a ferritina medida no sangue periférico está associada à presença de síndrome metabólica, tanto na população geral quanto entre diabéticos(30). Na hepatite C a presença de diabetes mellitus foi considerada, em pelo menos um estudo, a principal causa de elevação da ferritina sérica(36), o que não foi encontrado em outro trabalho (60). Assim, a relação entre ferritina e RI na hepatite C não necessariamente reflete uma associação causal entre excesso de ferro no tecido e o desenvolvimento de RI. Os mecanismos que regem essa associação ainda necessitam ser conhecidos.

Qualquer que seja a causa ou as causas da RI na hepatite C, deverá ser reconhecida pelo clínico que manuseia seus portadores, tanto pela sua importância na evolução da hepatite para formas mais avançadas, como por sua repercussão sobre os resultados do tratamento com interferon peguilado e ribavirina. Preocupação adicional vem se somar a essas já reconhecidas, desde que alguns estudos têm demonstrado maior prevalência de aterosclerose de carótida e maior risco de doença coronariana nesses pacientes(28, 66). A participação da RI nesse risco aumentado de doença aterosclerótica, embora ainda necessite ser demonstrada, parece ser evidente desde que a síndrome metabólica decorrente da RI reúne uma constelação de manifestações clínicas que identificam indivíduos com maior risco de doença cardiovascular.