Resultado do inquérito nacional sobre condutas no acompanhamento e no
tratamento da recurrência da hepatite C em portadores de vírus C submetidos a
transplante de fígado
INQUÉRITO NACIONALNATIONAL SURVEY
Resultado do inquérito nacional sobre condutas no acompanhamento e no
tratamento da recurrência da hepatite C em portadores de vírus C submetidos a
transplante de fígado
National survey about management and treatment options of hepatitis C
recurrence after liver transplantation
Paulo Lisboa BittencourtI; Rita de Cássia Silva Martins Alves da SilvaII; Mário
Guimarães PessoaIII; Cláudio Augusto MarroniIV; Colaboradores do Inquérito
Nacional de Avaliação de Impacto de Recurrência da Hepatite C no Pós-Operatório
do Transplante de Fígado*
IHospital Português, Salvador, BA
IIHospital de Base de São José do Rio Preto, SP
IIIPró-Fígado, Hospital Alemão Oswaldo Cruz, São Paulo, SP
IVIrmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre e Fundação Faculdade
Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre, SP
Correspondência
INTRODUÇÃO
A recurrência da infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) ocorre em 95% a 100%
dos pacientes transplantados de fígado por cirrose hepática por hepatite C(8,
15). Cerca de 30% a 70% dos pacientes apresentam evidências bioquímicas e/ou
histológicas de hepatite aguda de padrão lobular 3-6 meses após o transplante
hepático (TH)(4, 8). Recurrência grave da doença é observada em 1%-5% dos
casos, sendo caracterizada por hepatite colestática fibrosante com evolução
freqüente para perda do enxerto(29, 30). A evolução para hepatite crônica é
variável, sendo observada em 25%-35% e 50%-80% dos pacientes, respectivamente,
5 e 10 anos após o TH e progressão para cirrose hepática, respectivamente, em
30% e 45% dos casos 5 e 10 anos após o procedimento(14, 15). Os principais
fatores de risco associados a maior progressão da hepatite C no pós-operatório
(PO) do TH foram idade do doador e do receptor, sexo feminino, gravidade da
doença no pré-operatório, raça não-caucasiana, carga viral elevada no pré-
transplante e precocemente no pós-operatório do TH, ocorrência de infecção por
citomegalovírus, co-infecção com HIV, transplante realizado em data recente e
uso de OKT3 ou bolus de corticosteróides para tratamento de rejeição celular
aguda(12, 16, 22, 26). Acredita-se também que maior imunossupressão e/ou
alterações abruptas ou substituição de esquema imunossupressor possam se
relacionar à maior recurrência(5, 20).
A historia natural da cirrose hepática secundária ao VHC no PO do TH é
rapidamente progressiva. Cerca de 40% dos pacientes com recidiva de cirrose por
VHC após o TH apresenta descompensação da doença 1 ano após o diagnóstico de
cirrose hepática e que 10% a 25% deles falecem de insuficiência hepática ou
requerem retransplante(4, 5, 8, 15, 20, 26).
Várias estratégias visando a prevenção e o tratamento da recurrência de
hepatite C pós-TH foram avaliadas, incluindo o tratamento do VHC no pré-
operatório do TH, o da infecção do VHC nas primeiras semanas pós-transplante, o
da hepatite aguda e da recurrência de hepatite crônica pelo VHC(8, 15).
A estratégia mais recomendada é o tratamento na recurrência da hepatite crônica
(15). Vários estudos retrospectivos ou prospectivos não controlados com
interferon alfa (IFN) e ribavirina e interferon alfa peguilado (PEG-IFN) e
ribavirina demonstraram índices de resposta virológica sustentada (RVS),
respectivamente, de 21% a 27% e 27% a 45% nos pacientes adequadamente tratados
(8, 15) No entanto, a ocorrência de efeitos colaterais adversos,
particularmente leucopenia, anemia e plaquetopenia, é observada em mais da
metade dos pacientes tratados, resultando em alto índice de interrupção
temporária ou suspensão de tratamento e necessidade do uso de terapêutica com
eritropoetina e de fatores estimuladores de colônias de granulócitos(8, 15, 28,
29, 30).
No Brasil, de acordo com Portaria n° 863 que regulamenta o tratamento da
hepatite C no país, o tratamento da recurrência da hepatite C no PO do TH não
foi recomendado pelo Ministério da Saúde(9), não havendo disponibilização de
interferon convencional (IFN) ou peguilado (PEG-IFN) e ribavirina para este
subgrupo de pacientes com hepatite C no Sistema Único de Saúde (SUS).
Diante da ausência de diretrizes para o manejo da infecção pelo VHC no PO de
transplante de fígado, foi realizado inquérito nacional visando avaliar as
condutas de acompanhamento e tratamento de pacientes com VHC submetidos a TH em
diferentes centros nacionais.
MÉTODOS
Foram enviados questionários aos clínicos transplantadores dos principais
centros de transplante de fígado de adultos em atividade de acordo com dados da
Associação Brasileira de Transplante de Órgãos (ABTO)(1).
O questionário (Figura_1) foi feito e validado pelos quatro primeiros autores
do trabalho, ficando cada um responsável pela sua divulgação em sua respectiva
região geográfica: Norte e Nordeste (PLB); Sudeste e Centro-Oeste (RFS e MGP) e
Sul (CM). Adicionalmente, foi realizado convite aberto para participação no
inquérito durante sessão plenária no V Congresso Brasileiro da ABTO, sendo
estabelecida data limite para inclusão de dados em agosto de 2005.
RESULTADOS
Dezenove centros nacionais responderam o questionário (Tabela_1), sendo 4 da
Região Sul, 10 da Região Sudeste e 5 da Região Nordeste. Os 17 centros que
informaram dados referentes ao número de pacientes sob acompanhamento local,
representam casuística de 2 803 pacientes submetidos a TH, incluindo 1 417
indivíduos transplantados por cirrose hepática secundária ao VHC.
A maioria (53%) dos centros usa tacrolimus associado à prednisona como esquema
de indução e 63% dos centros empregam monoterapia com tacrolimus como esquema
de manutenção de imunossupressão após 1 ano do TH. Apenas seis (32%) centros
referem utilização de esquemas de imunossupressão individualizados para
pacientes transplantados por hepatite C (Tabela_2).
Quatorze centros fazem acompanhamento dos pacientes com RNA quantitativo ou
qualitativo para o VHC. Treze (68%) referem fazer biopsias protocolares para
seguimento a intervalos variáveis. A maioria (47%) realiza biopsia hepática
anual e anual até 5 anos de PO e subseqüentemente de 3 em 3 anos (5%). Alguns
centros (10%) realizam a primeira biopsia hepática 6 meses após o TH (Tabela
3). Todos os centros baseiam-se na histologia hepática para o diagnóstico de
recurrência de hepatite C, empregando diferentes critérios histológicos (Tabela
4). A presença de fibrose F1 ou F2 pela classificação de METAVIR(19) é referida
pela maioria (63%) dos centros como necessária para o diagnóstico de
recurrência (Tabela_4). Atividade inflamatória lobular na ausência de atividade
inflamatória e fibrose portal e periportal não foi isoladamente considerada
como critério isolado para diagnóstico de recurrência.
Todos os centros indicam tratamento na recurrência histológica da hepatite C e
nenhum trata apenas recurrência grave da doença (Tabela_5). Nenhum faz uso de
tratamento preemptivo. De acordo com a classificação de METAVIR(7), indica-se
tratamento para recurrência da hepatite C na presença de estádio A1/F1 (5%),
A2/F0 (5%), A2/F1 (26%), A2/F2 (21%), F1 (10%) e F2 (21%). O esquema
terapêutico preconizado por todos os centros foi PEG-interferon e ribavirina,
sendo realizada observação adicional do uso de IFN e ribavirina por um centro
apenas para tratamento de genótipo 2 e 3. A duração estimada do tratamento foi
baseada no genótipo, por 1 ano ou a la carte em, respectivamente, 21%, 32% e
47% dos centros. A maioria (84%) não interrompe o tratamento na 12ª semana na
ausência de resposta virológica e todos os centros referem estar realizando
tratamento para a recurrência da hepatite C após o TH (Tabela_5).
DISCUSSÃO
Cirrose hepática por hepatite C é a principal indicação atual de TH nos EUA e
Europa(4, 8, 15). Recurrência da doença é freqüentemente observada no PO com
progressão variável para cirrose hepática e necessidade de retransplante
estimada em 30% em 5-10 anos(3, 7, 13, 14). A sobrevida após o retransplante
por recurrência de hepatite C é reduzida, quando comparada com outras
indicações de retransplante, sendo inferior a 50% em 5 anos(7, 21, 25). Apesar
da magnitude do problema, não existem ainda dados nacionais acerca do impacto
da recurrência da hepatite C na sobrevida do transplante de fígado e não
existem políticas de saúde voltadas para a prevenção e tratamento da
recurrência da doença. As diretrizes para o tratamento da hepatite C,
publicadas pela portaria nº. 863 do Ministério da Saúde, não incluiu pacientes
com recurrência de hepatite C após o TH como candidatos à obtenção de
terapêutica antiviral. Isto se deveu, sobretudo, à baixa tolerabilidade e à
reduzida freqüência de resposta virológica sustentada observadas com o
tratamento desses pacientes com interferon (IFN) convencional(8, 15).
O presente estudo demonstrou que hepatite C foi a principal indicação de
transplante na maioria dos centros investigados. Grande heterogeneidade foi
observada no acompanhamento dos pacientes transplantados com hepatite C e no
manejo e tratamento da recurrência da doença.
Como o nível basal de imunossupressão é considerado um dos principais fatores
de risco para recurrência de hepatite C(16), foi questionado o esquema de
indução e manutenção das drogas imunossupressoras empregadas pelos centros
envolvidos no estudo. A maioria usa esquema duplo com tacrolimus e prednisona
como terapia de indução e monoterapia com tacrolimus como manutenção. Não
existem evidências acerca da eficácia de esquemas baseados em ciclosporina ou
tacrolimus na prevenção de recurrência de hepatite C. Acredita-se que o menor o
nível de imunossupressão deva ser utilizado nesses pacientes, evitando-se
particularmente o emprego de bolus de metilprednisolona e de OKT3 para indução
de imunossupressão e tratamento de rejeição celular aguda(12, 16, 22).
Recentemente, tem-se observado maior freqüência de recurrência de hepatite C em
pacientes submetidos a suspensão precoce de corticosteróides, sendo recomendado
por alguns centros desmame gradual e suspensão de prednisona após 6-12 meses do
TH(6, 10, 17). Devido a esses achados, imunossupressão diferenciada para
pacientes transplantados por hepatite C vem sendo empregada por alguns
serviços, incluindo 32% dos centros nacionais participantes do presente estudo.
O acompanhamento dos pacientes transplantados por hepatite C, os critérios
empregados para diagnóstico de recurrência e para indicação de tratamento e sua
duração variaram de centro para centro. Realização periódica de enzimas
hepáticas e de RNA qualitativo e/ou quantitativo para VHC são realizados por
100% e 74% dos centros. Biopsias protocolares são realizadas por 13 dos 19
centros a intervalos variáveis. Esses achados estão de acordo com as
recomendações da International Liver Transplantation Society (ILTS)(29) e da
Conferência de Consenso sobre o Tratamento da Hepatite C promovida pela
Sociedade Brasileira de Hepatologia (SBH)(28), que recomendam seguimento dos
pacientes transplantados por hepatite C com biopsias hepáticas protocolares e
não apenas com monitorização da elevação AST e ALT, visto terem esses
parâmetros bioquímicos baixa sensibilidade e especificidade na avaliação da
gravidade da recidiva histológica da hepatite C(15, 29). A determinação do RNA
do VHC tem pouca utilidade no seguimento desses pacientes, pois a reinfeccão é
praticamente universal e a carga viral não apresenta correlação com a presença
e a gravidade de recurrência da doença. O intervalo anual preconizado pela ILTS
para realização de avaliação histológica desses pacientes é semelhante àquele
empregado pela maioria dos centros, sendo, no entanto, indicada biopsia
hepática anual por período superior a 5 anos ou até o diagnóstico de cirrose
hepática, não sendo ampliado o intervalo para cada 2 a 3 anos após 5 anos, como
recomendado por alguns centros nacionais. O consenso brasileiro(28), por outro
lado, recomendou biopsias protocolares anuais, por período mínimo de 5 anos,
deixando os intervalos posteriores a critério de cada centro.
De acordo com recomendações nacionais e internacionais (28, 29, 30) todos os
centros realizam diagnóstico de recurrência da hepatite C pela presença de
achados histológicos compatíveis. Os critérios histológicos empregados para o
diagnóstico de recurrência foram variados. Atividade lobular não foi empregada
como critério isolado para o diagnóstico de recurrência de hepatite C por
nenhum centro, muito embora hepatite aguda de padrão biliar seja a primeira
manifestação de recurrência da doença, observada nos primeiros 3 a 6 meses de
PO de TH em 30%-70% dos casos(15). Atividade inflamatória portal (A1) e
periportal (A2) com ou sem fibrose portal (F1) pela classificação de METAVIR
foram consideradas como critérios para diagnóstico de recurrência do VHC por
64% dos centros. Os mesmos critérios empregados para diagnóstico de recurrência
foram utilizados para indicação de tratamento pela maioria dos centros
nacionais. Isto se deveu, sobretudo, ao sugestionamento induzido pelo
questionário aplicado (Figura_1), que orientou o preenchimento de cada uma das
lacunas existentes, referentes à atividade inflamatória lobular e atividade
inflamatória e fibrose portal e periportal. Critérios histológicos de
recurrência incluem desde a presença de balonização hepatocitária associada à
atividade inflamatória lobular e à necrose focal de hepatócitos observados na
recurrência aguda da hepatite C até aos graus variáveis de atividade
inflamatória portal e periportal (A1-A4) e fibrose (F1-F4) observadas na
hepatite crônica C(15).
As principais estratégias para prevenção e tratamento de recurrência de
hepatite C pós-TH incluem tratamento pré-transplante, tratamento preemptivo,
tratamento na hepatite aguda e na recurrência de hepatite crônica(8, 15). A
estratégia adotada por 100% dos centros nacionais envolvidos no estudo foi de
tratamento na recidiva da hepatite C crônica. Nenhum centro indicou tratamento
apenas na recurrência grave da doença. Os critérios histológicos para indicação
de tratamento foram, contudo, variáveis de centro para centro. Muito embora o
consenso sobre condutas nas hepatites virais B e C da SBH(28) tenha preconizado
tratamento para os indivíduos com maior potencial de progressão para cirrose
hepática, caracterizados por estádio de fibrose >2 pela classificação de
METAVIR, aproximadamente metade dos centros nacionais avaliados indicou
tratamento na ausência de fibrose grau 2 ou em estádios menos avançados de
fibrose. O documento de consenso da ILTS, por outro lado, sugeriu duas
estratégias: tratamento precoce durante a recurrência aguda da hepatite C,
independentemente do grau de fibrose portal/periportal e tratamento na
recurrência da hepatite C crônica para prevenção da progressão da fibrose para
cirrose hepática.
Todos os centros nacionais, em consonância com as recomendações nacionais e
internacionais(28, 29, 30), orientaram esquema terapêutico com PEG-IFN e
ribavirina. Apenas um centro sugeriu o uso de IFN e ribavirina para genótipos 2
e 3. Muito embora poucos trabalhos controlados e randomizados tenham sido
conduzidos nesse subgrupo de indivíduos infectados com VHC(8, 15), vários
estudos não controlados com PEG-IFN e ribavirina demonstraram índices de RVS,
respectivamente, de 26% a 45%(6, 10, 11, 17, 18, 23, 24). Resultados
preliminares de estudo retrospectivo multicêntrico nacional demonstraram
resultados favoráveis, com RVS em 35% dos pacientes tratados e maior
tolerabilidade ao esquema antiviral devido ao uso de eritropoetina e
filgastrina em percentual razoável de pacientes(27).
A duração do tratamento preconizada variou muito de centro para centro. A
maioria individualizou a duração do esquema terapêutico (47%) ou recomendou
tratamento por período de 1 ano (32%) corroborando com as diretrizes da SBH
(28). O documento de consenso da ILTS sugere tratamento por período superior a
1 ano(29), mas muitos centros estão adotando tratamento individualizado ou a la
carte mantendo o tratamento por intervalo variável após a confirmação de
negativação do RNA do VHC por PCR qualitativo.
A resposta virológica precoce não foi empregada pela maioria dos centros como
critério para suspensão do tratamento na 12ª semana de acordo com recomendação
do consenso nacional(28) e surpreendentemente todos os centros referiram estar
realizando tratamento de pacientes com recurrência de hepatite C após o TH, a
despeito da portaria nº. 863 do Ministério da Saúde não facultar o tratamento
da doença pelo SUS para este subgrupo de pacientes. Tem-se conhecimento de que
muitos pacientes utilizam liminares concedidas pela justiça comum para obtenção
do tratamento, após o mesmo ter sido negado pelas secretarias regionais de
saúde. A investigação deste dado não fez parte do questionário.
Estes dados reforçam a necessidade da revisão das diretrizes nacionais para
tratamento da hepatite C, visando incluir os pacientes com recurrência hepatite
C após o TH como candidatos ao tratamento da doença com PEG-IFN e ribavirina,
assim como também estabelecer critérios nacionais para o acompanhamento dos
pacientes transplantados por hepatite C e para o manejo e tratamento da
recurrência da doença após o transplante de fígado.
AGRADECIMENTO
À Márcia Cristina Lacerda dos Santos pelo auxílio na realização do inquérito
