Sequelas neurocognitivas em crianças com tumores cerebrais: Uma revisão da
literatura
O aumento da taxa de sobrevivência no cancro infantil nos últimos 30 anos tem
conduzido a uma maior atenção sobre a qualidade de vida, as implicações
biopsicossociais e os efeitos tardios consequentes da doença e tratamentos nos
sobreviventes.
Estas complicações a médio e longo prazo nos sobreviventes de cancro infantil
podem ter implicações de diferente natureza, nomeadamente no crescimento e
desenvolvimento da criança, nas funções cardiopulmonares, na regulação
endócrina, nas funções renais e gastrointestinais, na configuração musculo-
esquelética e nas funções cognitivas (Bhatia & Landier, 2005). Neste
trabalho serão abordadas, através de uma revisão da literatura, aquelas que se
referem aos défices neurocognitivos evidenciados em crianças diagnosticadas com
tumores cerebrais, visando-se a sua caracterização ao nível dos diferentes
domínios cognitivos, natureza, extensão e intensidade com que se manifestam.
As disfunções cognitivas nos pacientes pediátricos oncológicos merecem cada vez
mais uma atenção particular, na medida em que quer o diagnóstico quer os
tratamentos subsequentes podem ter um impacto bastante negativo na
funcionalidade e autonomia da criança ou adolescente e nas percepções parentais
acerca das implicações da realidade da doença (Walch, Ahles, & Saykin,
1998).
Inúmeros estudos têm sido desenvolvidos na tentativa de dar resposta à
necessidade de determinar qual a natureza e extensão do declínio das
competências neuropsicológicas que derivam da doença, da cirurgia, da
realização de quimioterapia de actuação sobre o Sistema Nervoso Central (SNC)
(Espy et al., 2001), da radioterapia ou da combinação das duas últimas. Tem
sido também estudada a eficácia de diferentes programas de reabilitação
cognitiva nas crianças com tumores cerebrais (Bergeron, 2002; Karraker, 2006).
No caso específico dos tumores cerebrais, independentemente da localização ou
histologia do tumor, as crianças sobreviventes podem apresentam défices
intelectuais, mesmo quando não há malignidade e a necessidade de intervenção
terapêutica é reduzida (Ris, Packer, Goldwein, Jones-Wallace, & Boyett,
2001). Todavia, quando se confirma a malignidade, estamos na presença de um
acréscimo dos factores de risco resultantes das complicações neurológicas
potenciais destes cancros e da neurotoxicidade dos tratamentos implementados
(Walch et al., 1998).
Os diferentes trabalhos que têm vindo a ser desenvolvidos têm contribuído com
dados que corroboram a interacção de múltiplos factores, sendo que os défices
evidenciados resultam do produto desta inter-influência. Algumas das variáveis
que têm vindo a ser alvo de maior atenção e consenso enquanto potenciadoras de
risco são as seguintes: a histologia e localização do tumor, o tipo de
tratamentos (cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia), a dosagem dos mesmos,
a hidrocefalia, as complicações pós-operatórias e outros dados clínicos, o
sexo, a idade ao diagnóstico, a extensão das lesões e o hiato de tempo entre o
diagnóstico e as avaliações neuropsicológicas (Bhatia & Landier, 2005;
Grill, Kieffer, & Kalifa, 2003; Mulhern, Crisco, & Kun, 1983; Mulhern,
Merchant, Gajjar, Reddick, & Kun, 2004).
HISTOLOGIA E LOCALIZAÇÃO DO TUMOR
A clarificação da relação entre a localização neuroanatómica das lesões
cerebrais e as incapacidades subsequentes é uma das áreas de investigação mais
proeminentes em neuropsicologia (Mulhern et al., 1983).
Os tumores cerebrais são tradicionalmente divididos em duas classes gerais: os
supratentoriais e os infratentoriais, de acordo com a sua localização face ao
tentorium(membrana que separa o cerebelo e tronco cerebral dos hemisférios
cerebrais) (Mulhern et al., 1983).
Os sintomas dos tumores infratentoriais estão frequentemente relacionados com a
hidrocefalia, na medida em que se verifica uma obstrução do fluído
cerebroespinal, o que por sua vez pode provocar cefaleias matinais, náuseas,
vómitos, ataxia, diplopia, alterações de personalidade e comportamentais,
diminuição do rendimento escolar, entre outros. Por sua vez, os tumores
supratentoriais estão mais associados a défices neurológicos focais, tais como
hemiparésia, distúrbios visuais secundários à compressão dos nervos ópticos,
disfunções endócrinas associadas a tumores adjacentes ao hipotálamo entre
outros (Mulhern et al., 1983).
A localização do tumor e seu tipo histológico vão determinar o tipo e
combinação de tratamentos a realizar, bem como as doses a administrar (Mulhern
et al., 1983). Em termos de funcionamento cognitivo, graus mais elevados de
incapacidade foram identificados entre os sobreviventes de tumores localizados
na região supratentorial (Mulhern et al., 2004) comparativamente aos dos
tumores infratentoriais que regularmente são tratados apenas através de
cirurgia (Mulhern et al., 1983).
TERAPÊUTICAS E DOSAGENS
Muitas das crianças sobreviventes de tumores cerebrais tiveram de ser
submetidas a ressecções cirúrgicas e radioterapia focal ou cranioespinal, com
ou sem quimioterapia sistémica (Butler & Haser, 2006; Mulhern et al.,
2004).
A própria cirurgia, extensão da ressecção praticada e trauma associado, sem
qualquer outro tratamento, interferem nos danos cognitivos evidenciados (Butler
& Haser, 2006; Walch et al., 1998). Relativamente às diferentes
terapêuticas, a literatura mostra que apesar da radioterapia ser o tratamento
mais eficaz para os tumores cerebrais na infância, é também aquele que mais
contribui para os défices cognitivos futuros, sendo que o seu impacto aumenta
progressivamente após o término do tratamento (Ris et al., 2001).
O risco para complicações tardias aumenta de acordo com a magnitude e
fraccionamento da dose (Mulhern et al., 1998) e com a extensão do volume de
cérebro irradiado (Mulhern, Armstrong, & Thompson, 1998; Mulhern et al.,
2004). Estudos comparativos transversais demonstram défices menos severos no
Queficiente de Inteligência (QI) em crianças que após cirurgia por ependimoma
fazem radioterapia confinada apenas à região da fossa posterior, ou em
pacientes com astrocitomas de baixo grau submetidos apenas a cirurgia,
comparativamente com os encontrados em crianças diagnosticadas com
meduloblastoma que tiveram de realizar radioterapia cranioespinal (Mulhern et
al., 2004).
Diferentes investigações que estudam a patofisiologia destes défices induzidos
pela radioterapia indicam como hipóteses para os mesmos: (a) a necrose ou morte
de células neuronais responsáveis pelos mecanismos primários do SNC (Hopewell
& Van Der Kogel, 1999); (b) a degeneração da mielina (Anderson, Godber,
Smibert, Weiskop, & Ekert, 2004) e a danificação da sua membrana que
resulta da oxidação que ocorre após a radioterapia (Mulhern et al., 1998;
Tofilon & Fike, 2000); (c) a calcificação subcortical (Constine, 1991) e,
(d) a hipodensidade ou diminuição significativa do volume de massa branca
cerebral e uma incapacidade desta se desenvolver de acordo com o esperado para
o estádio desenvolvimental da criança (Anderson et al., 2004; Butler &
Haser, 2006; Constine, 1991; 1998; Mulhern et al., 1983; Mulhern et al., 2004;
Reddick et al., 2003).
A diminuição do volume de massa branca tem-se apresentado em várias
investigações como estando positivamente correlacionada com a dose de radiações
administradas e negativamente correlacionada com o QI e com a performance em
diferentes medidas neurocognitivas (Mulhern et al., 2004).
Actualmente, cada vez mais tem sido explorado o uso alternativo de doses mais
reduzidas de radioterapia combinadas com quimioterapia com o objectivo de
minimizar estes danos cognitivos, ainda que mesmo assim permaneçam alguns
défices significativos. Deste modo, a dosagem de radioterapia a que o cérebro é
submetido influencia fortemente a longo prazo as competências verbais e não
verbais, sendo importante a sua ponderação nos momentos de decisão dos planos
terapêuticos e posteriores processos de reabilitação cognitiva (Mulhern et al.,
2004).
Contudo, apesar destas opções terapêuticas irem no sentido de minorar os
défices neurocognitivos, também a quimioterapia e em particular a quimioterapia
intratecal pode ser nociva para o funcionamento cognitivo, uma vez que assim
como a radioterapia também ela tem uma actuação directa sobre o SNC, podendo
produzir um efeito neurotóxico sobre este (Bhatia & Landier, 2005) e
conduzir a encefalopatias sobretudo associadas à quimioterapia intratecal com
metotrexato (MTX) (Hudson, 1999 citado por Butler & Haser, 2006).
OUTRAS VARIÁVEIS CLÍNICAS
Várias revisões da literatura efectuadas (Butler & Haser, 2006; Mulhern et
al., 1983; Mulhern et al., 2004;Walch et al., 1998) indicam a hidrocefalia como
um factor de risco para o agravamento das disfunções neurocognitivas. Autores
como Walch e colaboradores (1998), além da hidrocefalia apontam também a
existência de shuntingsventriculares como uma causa de vulnerabilidade
adicional.
Os resultados de alguns estudos, entre os quais o de Devinsky (1995) e o de
Lannering, Marky, Lundberg, e Olsson (1990) confirmam que a epilepsia e / ou a
terapêutica anti-epiléptica também podem exercer um efeito adverso nas funções
cognitivas das crianças, especialmente se o seu início for precoce (Macedoni-
Luksic, Jereb, & Todorovski, 2003;Walch et al., 1998).
Já Blatt, Copeland, e Bleyer (1993, citados porMulhern et al., 1998) defendem
que crianças tratadas por cancro, e em particular as submetidas a radiações na
cabeça e/ou pescoço, podem vir a apresentar hipotiroidismo (muitas vezes
indetectável inicialmente) e fadiga crónica acompanhados de problemas de
atenção e concentração. Littley, Shalet, e Beardwell (1991, citados por Mulhern
et al., 1998) acrescentam ainda que estas crianças muitas vezes também fazem
terapêuticas hormonais de substituição ' totais ou parciais ' que devem ser
mantidas num nível óptimo de modo a evitar sintomas físicos e mentais (Mulhern
et al., 1998).
GÉNERO E IDADE AO DIAGNÓSTICO
Diferentes trabalhos de investigação têm apontado as crianças do sexo feminino
como mais vulneráveis às sequelas cognitivas (Bhatia & Landier, 2005;
Butler & Haser, 2006; Mulhern et al., 2004).
A importância do estádio de desenvolvimento do SNC no momento do diagnóstico
gera grande debate entre os neuropsicólogos. Uma das questões mais pertinentes
que se coloca é se um SNC imaturo é mais plástico relativamente à sua
capacidade de recuperação e desenvolvimento futuro das funções psicológicas,
comparativamente com um mais maturo (Chelune & Edwards, 1981; Satz &
Fletcher, 1981). O que se tem verificado é que particularmente o efeito das
radiações na integridade neurológica das crianças com menor idade é mais
severo. As hipóteses que se têm levantado são as de que os mecanismos
responsáveis pelas funções compensatórias ficam desde logo lesados (Moss, 1980
citado por Mulhern et al., 1983) e a de que se verifica o comprometimento do
amadurecimento da estrutura e funcionamento cerebral que ocorria posteriormente
sobretudo quando a radioterapia cerebral é administrada em todo o cérebro
(Konczak, Schoch, Demitrova, Gizewski, & Timmann, 2005).
Défices cognitivos severos são mais frequentemente sinalizados em crianças cujo
diagnóstico de tumor cerebral foi feito numa idade igual ou inferior a 5 anos
(Bhatia & Landier, 2005), mas estes assumem-se como particularmente graves
se a criança tem uma idade inferior a 2 anos (Mulhern et al., 1998). Nas
crianças entre estas faixas etárias os efeitos tardios identificados ao nível
do QI são verdadeiramente devastadores (Mulhern et al., 2004). Walter e
colaboradores (1999) apontam as crianças mais novas como um grupo mais
vulnerável aos efeitos do tumor, da cirurgia e complicações pós-operatórias
(Mulhern et al., 2004).
INTERVALO DE TEMPO ENTRE O DIAGNÓSTICO E AS AVALIAÇÕES NEUROPSICOLÓGICAS
A administração de terapêuticas anti-cancerígenas numa idade precoce pode
conduzir a variadíssimas complicações muitas vezes apenas visíveis anos mais
tarde, ao longo da maturação da criança ' daí a designação de efeitos
tardiosou efeitos a longo prazo, uma vez que se manifestam muitas vezes
cinco ou mais anos após o diagnóstico de doença oncológica (Bhatia &
Landier, 2005).
Muitos trabalhos de investigação referem que muitas das lesões cognitivas
habitualmente só se tornam evidentes mais tarde (Mulhern et al., 1998), por
vezes 1 a 2 anos após o término dos tratamentos, tendendo a ter um aparecimento
progressivo (Bhatia & Landier, 2005;Mulhern et al., 2004). Um trabalho de
Hoppe-Hirsch, Brunet, Laroussinie et al. (1995 citados por Mulhern et al.,
1998) demonstra que crianças tratadas por meduloblastoma apresentam um declínio
intelectual que persiste 10 ou mais anos após a realização dos tratamentos.
Assim sendo, de um modo geral, quanto maior o tempo decorrido entre o término
dos tratamentos e a realização das avaliações cognitivas, maior a probabilidade
de serem identificadas mais lesões nas diferentes dimensões neurocognitivas.
Relativamente à identificação e caracterização das sequelas desta natureza,
diferentes métodos e instrumentos de avaliação têm vindo a ser administrados.
O método de avaliação psicológica mais comum, sobretudo nos estudos iniciais,
usado para documentar os défices neurocognitivos de que as crianças tratadas
por tumor cerebral são alvo é a administração de testes de QI e a comparação
dos resultados obtidos com a população geral da mesma faixa etária (Grill et
al., 2003; Mulhern et al., 2004). Porém, a aplicação de medidas de avaliação
mais finas e específicas para as diferentes dimensões cognitivas tem conduzido
a investigações com resultados que demonstram que os vários factores acima
mencionados comprometem geralmente o(s) seguinte(s) domínio(s) cognitivos:
inteligência, memória, linguagem, concentração, atenção, funções executivas,
percepção visuo-espacial, psicomotricidade e aprendizagem (Macedoni-Luksic et
al., 2003; Mulhern et al., 1983; Mulhern et al., 2004; Vainionpaa, Kokkonen,
& Lanning, 2001).
Na tentativa de aumentar o conhecimento acerca destas complicações e a
compreensão do modo como se apresentam, diferentes autores têm vindo a
desenvolver estudos representativos destas dinâmicas e, simultaneamente, a
proceder ao planeamento de intervenções cujo objectivo é reabilitar,
minimizando as sequelas neurocognitivas e, consequentemente, promovendo uma
maior qualidade de vida e percepção de bem-estar por parte da criança e seus
significativos.
Em seguida são apresentados e sumarizados alguns dos trabalhos que versam esta
problemática, procedendo-se depois a uma análise e reflexão em torno dos dados
evidenciados.
MÉTODO
A metodologia utilizada foi uma revisão sistemática da literatura que implicou
a definição dos seguintes critérios: (1º) restringir a pesquisa às bases de
dados Medlinee PsycInfo(EBSCO); (2º) restringir a pesquisa a artigos
científicos; (3º) incluir apenas publicações de língua inglesa e realizadas com
a população humana; (4º) definir como datas de publicação os anos entre 2003 e
2007 (5 anos); (5º) incluir apenas trabalhos relacionados com a produção de
dados quantitativos acerca do funcionamento neurocognitivo de crianças com
tumores cerebrais (todas as crianças da amostra deverão ser submetidas a uma
avaliação cognitiva); (6º) excluir trabalhos cuja amostra integre crianças
submetidas a transplante de medula óssea, com diagnóstico de tumor benigno e/ou
com metastização (7º) realizar a pesquisa com as palavras-chave: braintumor ou
brain neoplasms, neurocognitive, childhood, cognitive sequelae, late effects.
Após identificação dos critérios procedeu-se à realização das pesquisas e
selecção dos artigos elegíveis para posterior leitura e sistematização cuidada
dos mesmos.
A última etapa consistiu na análise dos dados identificados, consequente
sistematização e discussão das ideias-chave e, apresentação das conclusões.
RESULTADOS
As pesquisas realizadas através do cruzamento das diferentes palavras-chave e
de acordo com os critérios 1, 2, 3 e 4 acima descritos, permitiram identificar
uma grande quantidade de artigos publicados.
Após leitura atenta das informações disponíveis nestes documentos obtidos pela
pesquisa e aplicação dos critérios de inclusão/exclusão 5 e 6 (ver método),
foram sinalizados 13 artigos finais, dos quais 5 são estudos longitudinais e 8
são estudos transversais.
Os aspectos metodológicos mais relevantes e os resultados/conclusões obtidas a
partir destes 13 trabalhos encontram-se sistematizados nos quadros 1 e 2:
Quadro_1
Sistematização dos estudos longitudinais
Quadro_2
Sistematização dos estudos transversais
DISCUSSÃO
A revisão e análise exaustiva da literatura disponível acerca das sequelas
neurocognitivas em sobreviventes de tumores cerebrais na infância permite
convergir no sentido de algumas conclusões preliminares, entre as quais: (1)
são observados declínios estatisticamente significativos, por ano, ao nível
doQI (Brière, Scott, McNall-Knapp,& Adams, 2007;Maddrey et al., 2005;
Mulhern et al., 2005; Palmer et al., 2003; Poggi et al., 2005; Reimers et al.,
2003; Ronning, Sundet, Due-Tonnessen, Lundar, & Helseth, 2005; Spiegler,
Bouffet, Greenberg, Rutka, & Mabbott, 2004); (2) os principais domínios
cognitivos afectados são: a atenção, a concentração, a memória, as capacidades
visuo-espaciais, o funcionamento motor, a velocidade motora, a linguagem, a
velocidade de processamento e as funções executivas (Brière et al., 2007; King
et al., 2004; Mabbott et al., 2005;Maddrey et al., 2005;Mulhern et al.,
2004;Nagel et al., 2006; Reeves et al., 2006; Ronning et al., 2005; Spiegler et
al., 2004); (3) há um maior comprometimento das competências não-verbais
comparativamente com as verbais (Brière et al., 2007; Maddrey et al., 2005;
Poggi et al., 2005); (4) alguns índices mantém-se estáveis ao longo das
testagens e outros vão ficando cada vez mais comprometidos (atenção,
concentração) (Brière et al., 2007;Maddrey et al., 2005; Poggi et al., 2005;
Reeves et al., 2006; Spiegler et al., 2004); (5) os resultados nas escalas de
avaliação intelectual diminuem rapidamente nos primeiros anos, verificando-se
depois uma diminuição mais gradual dos mesmos (Poggi et al., 2005; Spiegler et
al., 2004); (6) comprometimento do desempenho académico (Mabbott et al.,
2004;Mulhern et al., 2005; 2005; Spiegler et al., 2004); (7) alguns défices
evidenciam-se apenas alguns anos após o término dos tratamentos (Brière et al.,
2007; Maddrey et al., 2005; Mulhern et al., 2005); (8) a natureza e extensão
das lesões cognitivas são moderadas por um grupo de variáveis tais como:
localização e histologia do tumor (King et al., 2004; Reimers et al., 2003;
Ronning et al., 2005;Mulhern et al., 2005), tipo de tratamento (King et al.,
2004;Mulhern et al., 2005; Palmer et al., 2003), dosagem dos tratamentos (King
et al., 2004;Mulhern et al., 2005), idades precoces ao diagnóstico (Mabbott et
al., 2005;Maddrey et al., 2005;Mulhern et al., 2005; Palmer et al., 2003;
Reimers et al., 2003; Ronning et al. 2005), tempo decorrido após o diagnóstico
(Brière et al., 2007; Maddrey et al., 2005; Poggi et al., 2005; Reeves et al.,
2006), complicações pré-operatórias (Maddrey et al., 2005), hidrocefalia
(Mabbott et al., 2005; Reimers et al., 2003) e uso de shunts (Mabbott et al.,
2005; Reimers et al., 2003); (9) a RT cerebral é o tratamento com efeitos
cognitivos mais nefastos (King et al., 2004; Mabbott et al., 2005; Palmer et
al., 2003; Reimers et al., 2003); (10) as terapêuticas com actuação sobre o SNC
causam mais sequelas cognitivas do que as sistémicas (nestas os resultados são
semelhantes aos obtidos pelas crianças saudáveis) (Briére et al., 2007; Palmer
et al., 2003; Spiegler et al., 2004); (11) a RT é responsável pelas alterações
ao nível da matéria branca e seu volume, o que consequentemente conduz a
diferentes défices cognitivos (Mulhern et al., 2004); (12) verificam-se
relações significativas e recíprocas entre os problemas psicológicos e os
neurocognitivos (Mabbott et al., 2005;Maddrey et al., 2005; Poggi et al.,
2005).
As limitações metodológicas mais frequentemente referenciadas estão
relacionadas com o tamanho reduzido das amostras (Brière et al., 2007; King et
al., 2004; Mabbott et al., 2005;Maddrey et al., 2005;Mulhern et al.,
2004;Mulhern et al., 2005; Reeves et al., 2006; Ronning et al., 2005; Spiegler
et al., 2004), dados reduzidos (King et al., 2004; Nagel et al., 2006; Palmer
et al., 2003; Spiegler et al., 2004), ausência de grupos emparelhados
comparativos (Brière et al., 2007; King et al., 2004; Mabbott et al., 2005;
Maddrey et al., 2005; Nagel et al., 2006; Palmer et al., 2003; Poggi et al.,
2005; Reeves et al., 2006; Reimers et al., 2003; Ronning et al., 2005; Spiegler
et al., 2004), avaliações com apenas um instrumento de medida para a(s)
dimensão(ões) pretendida(s) (Brière et al., 2007; Palmer et al., 2003; Poggi et
al., 2005; Reeves et al., 2006), dificuldades de adesão à testagem (Brière et
al., 2007; Mulhern et al., 2005; Reimers et al., 2003), dificuldades no
controlo de variáveis parasitas e análise de variáveis mediadoras (King et
al.,2004; Mabbott et al., 2005; Mulhern et al., 2005), poucos estudos
longitudinais (King et al., 2004;Maddrey et al., 2005;Mulhern et al., 2004;
Nagel et al., 2006; Poggi et al., 2005; Reeves et al, 2006; Reimers et al.,
2003; Ronning et al., 2005), ausência de baselines (Brière et al., 2007; King
et al., 2004; Mabbott et al., 2005; Maddrey et al., 2005; Mulhern et al., 2004;
Mulhern et al., 2005; Nagel et al., 2006; Palmer et al., 2003; Poggi et al.,
2005; Reeves et al., 2006; Reimers et al., 2003; Ronning et al., 2005; Spiegler
et al., 2004) e amostras com protocolos heterogéneos de tratamento (Brière et
al., 2007; King et al., 2004; Mabbott et al., 2005; Maddrey et al., 2005;
Mulhern et al., 2004; Mulhern et al., 2005; Nagel et al., 2006; Palmer et al.,
2003; Poggi et al., 2005; Reeves et al., 2006; Reimers et al., 2003; Spiegler
et al., 2004).
Neurocirurgiões, oncologistas pediátricos e radioterapeutas têm sido cada vez
mais bem sucedidos no que respeita ao aumento das taxas de sobrevivência de
crianças com tumores cerebrais (Mulhern et al., 2004).
Todavia, actualmente é inegável que a agressividade dos tratamentos e sua
actuação sobre o SNC tem sobre as crianças consequências neurocognitivas e
psicológicas significativamente negativas (Butler & Copeland, 2002; Mulhern
et al., 2004) e relativamente permanentes, o que por sua vez constitui um
elemento acrescido à disrupção que a doença causa não só sobre a criança mas
também sobre o sistema familiar e seus intervenientes (Butler & Mulhern,
2005; Sønderkæ, et al. 2003).
Deste modo, as crianças da pediatria oncológica são um grupo de risco para o
desenvolvimento de défices cognitivos, fracos rendimentos académicos,
dificuldades sócio-emocionais, desemprego, aspectos que comprometem a sua
qualidade de vida e reintegração social (Bergeron, 2002; Morris, Krawiecki,
Kullgren, Ingram, & Kurczynski, 2001; Reddick et al., 2003), a
funcionalidade familiar e o bem-estar psicológico dos seus pais e
significativos (Morris et al., 2001).
Com a finalidade de minimizar estas sequelas intelectuais, emocionais e
sociais, têm vindo a ser desenvolvidos esforços no sentido de avaliar e
reabilitar as sequelas neurocognitivas, designadamente através da implementação
de ensaios clínicos de diferentes protocolos e de intervenções cognitivas,
comportamentais e farmacológicas (Mulhern et al., 2004).
Contudo, para uma melhor concretização de tais objectivos, torna-se cada vez
mais pertinente uma análise adequada das variáveis e suas potenciais
interacções, contornar as limitações inerentes às amostras e suas
particularidades, definir desenhos experimentais metodologicamente rigorosos e
preferencialmente longitudinais e, recorrer à administração de instrumentos de
avaliação neuropsicológica cada vez mais sofisticados e especializados para os
diferentes domínios cognitivos (Mulhern et al., 1983).
