Contraceção e risco de tromboembolismo venoso: um estudo caso-controlo
Introdução
Em Portugal, de acordo com o 4º Inquérito Nacional de Saúde (2009), 85,4% da
população feminina em idade reprodutiva utiliza um método de contraceção.
Destes, 65,9% dos casos correspondem aos contracetivos orais.1 Existem dois
tipos de contracetivos orais: os contracetivos orais combinados (COC), que
contêm estroprogestativos, e as pílulas constituídas apenas por progestativo.1-
2 Atualmente, os COC são utilizados por um número estimado de 100 milhões de
mulheres em todo o mundo.3
O risco de fenómenos tromboembólicos (TEV), venosos e arteriais, com o uso de
COC, foi reportado pela primeira vez em 1961 e foi associado à elevada dosagem
de estrogénios (>50 µg), levando à sua redução para 30 µg.4 Assim, a dose de
estrogénios nestas formulações é um fator crucial para a obtenção dos
benefícios para os quais são administrados e, de igual forma, para os riscos e
efeitos adversos. A incidência de TEV aumenta com a idade, sendo que nas
mulheres com menos de 40 anos o risco anual é de 1 em 10.000 (risco este muito
provavelmente subestimado). A incidência nas utilizadoras de COC é, contudo,
cinco a seis vezes superior.5
Atualmente, em Portugal, as dosagens de estrogénios contidos nos contracetivos
orais comercializadas variam entre 15 e 35 µg.1 Os estrogénios utilizados
nestas formulações são o etinilestradiol e o valerato de estradiol.1 Por outro
lado, os COC são também caracterizados em gerações, tendo em conta o tipo de
progestativo utilizado. Os COC de 2ª geração são constituídos por
levonorgestrel ou, menos frequentemente, por norgestimato; a 3ª geração é
constituída por gestodeno ou desogestrel; e, mais recentemente, foram
introduzidos novos progestativos referidos como de 4ª geração: a drosperinona e
o dienogest.1,4,6 As últimas gerações, embora mais caras, ganharam
popularidade, sobretudo entre as mulheres mais jovens, pela associação da
atividade antimineralocorticóide à ação antiandrogénica.1,6 Porém, pouco depois
da sua introdução, foram e têm sido publicados estudos quanto ao risco de TEV
associado aos contracetivos de 4ª geração comparativamente com os das gerações
anteriores.
Recentemente, foram publicados dois trabalhos que reportaram um maior risco de
TEV associado às pílulas que contêm drosperinona na sua constituição. Este
risco é, segundo os estudos, duas vezes superior comparativamente com as
pílulas constituídas por levonorgestrel (2ª geração).4,7 Porém, outros estudos
não corroboraram esse aumento do risco.8-9 De facto, as publicações sobre este
tema têm sido controversas e algo divergentes.8-9 Desta forma, autoridades
reguladoras como a Food and Drug Administration, European Medicines Agency e
Therapeutic Goods Administration encontram-se atualmente a rever os estudos
epidemiológicos referentes a este tema a fim de alcançar uma conclusão
relativamente à segurança da administração dos contracetivos de 4ª geração.
Entretanto, e por este motivo, foi lançado um conjunto de alertas.10-12 Na
Austrália apenas os contracetivos de 2ª geração são comparticipados e o governo
francês anunciou, em janeiro de 2013, a cessação da comparticipação das pílulas
de 3ª e 4ª gerações.11 Da mesma forma, em Portugal, em janeiro de 2014, foi
dirigido aos profissionais de saúde um comunicado a alertar para as diferenças
entre os diferentes tipos de COC relativamente ao risco de tromboembolismo.13
Este baseou-se nos resultados de uma revisão de segurança realizada em toda a
Europa, referindo que dentro dos contracetivos disponíveis atualmente, os de 2ª
geração são os que possuem menor risco de TEV.13
Foi neste contexto de controvérsia que nos propusemos desenvolver este
trabalho. Sendo a eficácia na contraceção igual, independentemente do tipo de
progestativo, a escolha do contracetivo deverá basear-se na incidência dos
efeitos adversos, visto que, como são utilizados por um grande número de
mulheres, o mínimo aumento destes efeitos acaba por afetar um número
significativo desta população. Assim, foi nosso objetivo principal estimar o
risco de TEV associado à 4ª geração em comparação às que fazem COC de gerações
anteriores.
Métodos
Trata-se de um estudo observacional, de caso-controlo, realizado no Centro
Hospitalar do Alto-Ave, Hospital de Braga e Unidade Local de Saúde do Alto
Minho.
A dimensão amostral foi obtida considerando uma perspetiva mais conservadora,
com o objetivo de obter mais de 50 participantes por cada preditor incluído no
modelo.
A amostra em estudo foi selecionada por um método de amostragem por
conveniência. A amostra de casos foi conseguida através da análise de processos
clínicos de mulheres em seguimento em consulta de Imuno-hemoterapia por
episódio de TEV ocorrido no período entre janeiro de 2010 e setembro de 2013.
De seguida, selecionaram-se as mulheres em idade reprodutiva e a tomar COC na
altura do evento tromboembólico. Foram excluídos do estudo todos os casos em
que faltasse informação relativa aos parâmetros a avaliar, mais frequentemente
o nome comercial/princípio ativo do contracetivo. Foram igualmente recolhidos
dados relativos a fatores de risco para ocorrência de TEV, como: idade, índice
de massa corporal (IMC), geração de COC e duração da sua toma aquando da
ocorrência do TEV, bem como antecedentes pessoais e familiares de relevo para o
estudo, como episódios prévios de TEV.
A amostra dos controlos foi selecionada através de um processo de amostragem de
conveniência, com uma lógica de 1:1, através da consulta dos processos clínicos
informatizados de pacientes em consulta de Planeamento Familiar de Ginecologia/
Obstetrícia. A escolha da consulta destes processos foi decidida pelo facto de
nestes existir maior probabilidade de referência ao tipo de contracetivo usado
por mulheres em idade reprodutiva, aparentemente saudáveis, sem história de
TEV.
Foram critérios de inclusão dos casos: i) mulheres em idade reprodutiva; e ii)
mulheres a tomar COC (2ª, 3ª ou 4ª gerações) e com diagnóstico de TEV. Por sua
vez, foram critérios de inclusão dos controlos: mulheres em idade reprodutiva e
a tomar COC (2ª, 3ª e 4ª gerações). Foram critérios de exclusão do estudo i)
mulheres com diagnóstico de tromboembolismo arterial; ii) mulheres que não
tomavam COC (2ª, 3ª ou 4ª gerações); iii) mulheres com diagnóstico de
trombofilia; iv) grávidas ou puérperas; v) mulheres com doenças crónicas (por
exemplo, neoplasias).
O estudo foi aprovado pelas Comissões Executivas e de Ética dos referidos
hospitais e a colheita de dados foi realizada nos meses de julho, agosto e
setembro do ano de 2013.
Os dados foram introduzidos numa base de dados construída em SPSS® (Statistical
Package for the Social Sciences, versão 22, Chicago, USA). Na análise
estatística foi utilizado o mesmo programa. Inicialmente procedeu-se a uma
análise descritiva das amostras em estudo, casos e controlos, tendo-se
posteriormente caracterizado a amostra em função das gerações de COC em
questão. Verificada a normalidade com os testes Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-
Wilk, recorreu-se ao teste t-student para amostras independentes para comparar
médias de variáveis quantitativas. Para as restantes variáveis utilizaram-se
testes não paramétricos, como o teste qui-quadrado para comparação entre as
variáveis qualitativas. Da mesma forma, através da regressão logística binária,
procedemos à comparação do Odds Ratio (OR) de TEV entre a 4ª geração e as
gerações anteriores de COC, assim como à análise da existência de uma
associação estatisticamente significativa entre as variáveis idade, IMC e
duração da toma do COC e o risco de TEV.
Pelo facto de a informação relativa aos antecedentes pessoais e familiares só
ter sido conseguida no grupo dos casos, esta não pôde ser utilizada no
tratamento dos dados. Admitiu-se significância estatística para valores de p <
0,05.
Resultados
Foram colhidos dados de 257 mulheres (122 casos e 135 controlos), em idade
reprodutiva e a tomar COC, nos três hospitais que colaboraram no estudo,
durante o período previsto no mesmo. No grupo dos casos, 29 (23,8%) mulheres
tomavam contracetivos de 4ª geração e 93 de gerações anteriores, enquanto no
grupo controlo 22 (16,3%) mulheres tomavam contracetivos de 4ª geração e 113 de
gerações anteriores. Das 257 mulheres, 122 são pacientes que sofreram pelo
menos um episódio de TEV: 75 (61,5%) sofreram trombose venosa profunda, 32
(26,2%) tromboembolismo pulmonar, 9 (7,4%) trombose dos seios venosos e 6
(4,9%) trombose da veia porta. Os controlos são constituídos por 135 mulheres,
sem antecedentes de TEV.
No que diz respeito às características da amostra em estudo, a idade média dos
casos foi de 36,19 ± 9,80, variando dos 15 aos 53 anos. Por sua vez, a idade
média dos controlos foi de 33,21 ± 7,00, variando dos 16 anos aos 47 anos.
Procedeu-se a uma análise das características da amostra em estudo, em função
da geração de COC que tomavam. A idade média no grupo de mulheres a tomar COC
da 4ª geração foi de 33,00 ± 8,63, enquanto nas gerações anteriores foi de
35,02 ± 8,51. A percentagem de mulheres obesas (IMC ≥ 30 Kg/m2)14 no grupo que
tomava a 4ª geração foi de 11,8% e nas gerações anteriores de 17%. A
percentagem de mulheres do grupo da 4ª geração com duração da toma de
contracetivo igual ou inferior a um ano foi de 23,5%, enquanto no grupo das
gerações anteriores foi de 16%.
No Quadro_I encontra-se apresentada a associação das variáveis independentes
com a ocorrência de TEV (variável dependente). De notar que, com a exceção da
variável idade, todas as outras variáveis representadas são dicotómicas. Como
se pode observar, quanto maior for a idade maior a probabilidade de ocorrência
de TEV (OR 1,05; IC95 1,02-1,09 - Quadro_I). As mulheres com uma duração da
toma do COC por um tempo igual ou inferior a um ano apresentam 2,4 vezes maior
risco de ocorrência de TEV do que as mulheres com uma duração da toma superior
a um ano (OR 2,41; IC95 1,19-4,87; p = 0,014 - Quadro_I). Assim, determinaram-
se como preditores do risco de TEV a idade e a duração da toma do COC por um
período igual ou inferior a um ano. Contrariamente, as mulheres a tomar COC da
4ª geração não apresentaram associação com um risco superior de TEV
comparativamente com as mulheres a tomar as gerações anteriores (OR 1,77; IC95
0,93-3,38; p = 0,083 - Quadro_I). Igualmente, as mulheres obesas não
apresentaram associação com um maior risco de TEV (OR 1,53; IC95 0,76-3,06; p =
0,234 - Quadro_I). Determinamos, assim, que neste estudo nem a geração de COC
nem o IMC são preditores da ocorrência TEV. Os resultados de OR bruto para
estas variáveis não se revelou significativo (Quadro_I).
Foram verificados e cumpridos os principais requisitos para a aplicação da
regressão logística binária.
Discussão
A idade média no grupo de mulheres a tomar COC da 4ª geração (33,00 ± 8,63) foi
inferior à das a fazer gerações anteriores (35,02 ± 8,51). A percentagem de
mulheres obesas (IMC ≥ 30 Kg/m2)14 foi inferior no grupo que tomava a 4ª
geração (11,8% vs. 17%) e a duração da toma de contracetivo igual ou inferior a
um ano foi superior no grupo da 4ª geração (23,5% vs. 16%). Como se pôde
observar, a ocorrência de TEV esteve associado à idade (OR 1,05; IC95 1,02-
1,09; p = 0,001 - Quadro_I) e à duração da toma do COC por um tempo igual ou
inferior a um ano (OR 2,41; IC95 1,19-4,87; p = 0,014 - Quadro_I).
Neste estudo não se verificou associação entre risco de TEV e a toma de COC da
4ª geração (OR 1,77; IC95 0,93-3,38; p = 0,083 - Quadro_I) ou a obesidade (OR
1,53; IC95 0,76-3,06; p = 0,234 - Quadro_I). Este trabalho não demonstrou risco
acrescido de TEV associado à utilização de COC de 4ª geração comparativamente
com os de gerações anteriores (2ª e 3ª gerações). Este resultado vai, assim, ao
encontro de estudos prévios que reportaram que os COC de 4ª geração não se
associam a aumento do risco de TEV em comparação com as outras gerações
estudadas.9,14-16
De facto, outros estudos têm demonstrado que o risco de TEV varia consoante o
tipo de progestativo utilizado.17-18 Disto são exemplo dois estudos publicados
recentemente que reportaram a associação dos COC de 4ª geração com o dobro do
risco de TEV.4-5
Foi possível confirmar com o presente estudo que a idade é, efetivamente, um
preditor do risco para a ocorrência de eventos tromboembólicos venosos (p =
0,001), ou seja, a incidência de TEV aumenta com a idade.4,6,14,19
A não comprovação do efeito da obesidade no risco de TEV (p = 0,234),
eventualmente por falta de poder amostral, contraria a maioria dos estudos
realizados que demonstraram que a obesidade é um fator que predispõe ao
TEV.6,20
Quanto à duração da toma do COC, os resultados vieram de encontro aos dados da
literatura, em que o risco de TEV é maior durante o primeiro ano de uso do
mesmo (p = 0,014), diminuindo o risco com a duração do uso, à semelhança do
descrito na literatura.4-5
Os eventos tromboembólicos arteriais foram excluídos do presente estudo, visto
tratar-se de um risco muito baixo na faixa etária estudada e por se desconhecer
que este aumente com algum progestativo em particular.21
Sendo a metodologia adotada a principal limitação deste trabalho, foi a
possível tendo em consideração o tempo e recursos humanos disponíveis.
Salientam-se como limitações relevantes:
• Os dados obtidos dependerem maioritariamente dos registos informatizados dos
processos clínicos, tornando--nos dependentes de um registo completo.
• A amostragem ter sido de conveniência.
• A ausência de uma clara quantificação da toma dos contracetivos que
permitisse determinar o tempo até ao evento.
• A ausência de quantificação das mulheres excluídas por eventos
tromboembólicos venosos e a fazer contracetivos hormonais combinados por falta
de informação.
Salientamos, porém, que estes dados foram alvo de uma análise multivariada, o
que, de alguma forma, permitiu controlar estatisticamente o viés de
confundimento.
De facto, este tema permanece controverso, mas de relevância extrema. Assim,
urgem estudos mais robustos e eventuais revisões sistemáticas com meta-análise.
Em conclusão, tendo presente as limitações inerentes, o nosso estudo não
demonstrou evidência de que possamos afirmar a superioridade do perfil de
segurança entre gerações de COC. Contudo, confirmaram-se como preditores do
risco de TEV a idade e a duração da toma do COC por um período igual ou
inferior a um ano.
