Comparação entre SNRI e SSRI na indução da remissão da perturbação depressiva
major: uma revisão baseada na evidência
Introdução
Desde o início do projeto Global Burden of Disease da Organização Mundial de
Saúde, em 1990, o prognóstico da maioria das doenças passou a ser medido pelos
níveis de morbilidade e não tanto pela mortalidade que condicionam. As doenças
mentais são, indiscutivelmente, uma das mais relevantes fontes de morbilidade
nas populações. De facto, o projeto Global Burden of Disease estima que a
perturbação depressiva major tornar-se-á a primeira causa de perda de «anos de
vida ajustados em função da incapacidade» (disability-adjusted life years) nos
países desenvolvidos em 2020.1
Nos últimos meses têm sido veiculadas notícias afirmando que cada vez mais
portugueses são diagnosticados com depressão: até um quarto da população adulta
portuguesa admite já ter sofrido um episódio depressivo - estudo efetuado por
entrevista telefónica e conduzido pela empresa GFK Metris sob orientação
científica da Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental.2-3 A atual
crise económica e as altas taxas de desemprego parecem ser duas causas
importantes deste aparente aumento de incidência.
Entre 1991 e 2002, a prevalência de depressão na população americana mais do
que duplicou, atingindo então valores na ordem dos 7%.4 Em Portugal, há poucos
estudos visando a evolução da prevalência desta patologia. Um estudo de 2005
mostrou que a prevalência na população geral portuguesa é sobreponível à
americana; além disso, 15 a 20% dos utentes dos Cuidados de Saúde Primários têm
diagnóstico de depressão.5
De acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth
edition, text revision (DSM-IV-TR), o diagnóstico de perturbação depressiva
major é efetuado quando existem sintomas por duas semanas, pelo menos, durante
a maior parte do dia, com alteração no estado funcional prévio. São necessários
pelo menos cinco sintomas e um deles é obrigatoriamente o humor deprimido e/ou
anedonia. Os outros incluem variações no peso corporal de mais de 5% ou
alterações no apetite, perturbação do sono (insónia ou hipersónia), agitação ou
lentificação psicomotora, fadiga ou perda de energia, sentimentos de
desvalorização pessoal ou culpa excessiva, diminuição da capacidade para tomar
decisões ou de concentração e pensamentos recorrentes de morte.6
Uma vez que os especialistas em Medicina Geral e Familiar estão cada vez mais
envolvidos no tratamento da depressão, estamos interessados em estudar fármacos
de primeira-linha usados nesta patologia: inibidores seletivos da recaptação da
serotonina (SSRI), como a fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram e
escitalopram, e inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (SNRI),
como a venlafaxina e duloxetina. O principal objetivo deste trabalho foi
comparar a eficácia entre os SNRI e os SSRI no que diz respeito à remissão dos
sintomas depressivos. Para tal, conduzimos uma revisão baseada na evidência de
acordo com as instruções da American Family Physician7 e da Revista Portuguesa
de Clínica Geral.8
Métodos
Foi efetuada uma pesquisa em bases de dados de reconhecida qualidade na área da
Medicina Baseada na Evidência: National Guideline Clearinghouse, Guidelines
Finder, Canadian Medical Association Practice Guidelines InfoBase, The Cochrane
Library, Bandolier, DARE, PubMed and TRIP database. O Índex de Revistas Médicas
Portuguesas foi também consultado.
Os termos MeSH utilizados foram: depressive disorder, major; venlafaxine;
duloxetine. Os descritores portugueses depressão e antidepressivos de segunda
geração foram também empregues. Pretendia-se incluir apenas normas de
orientação clínica (NOC), revisões sistemáticas, meta-análises e ensaios
clínicos aleatorizados (ECA). A pesquisa incluiu todos os artigos encontrados
até 13/01/2013, exceto no que toca aos ECA (incluídos os estudos entre 01/01/
2011 e 13/01/2013).
Os critérios de inclusão desta revisão foram:
• População: adultos (>18 anos), sem outras comorbilidades, no primeiro
episódio de depressão major, tratados em regime de ambulatório hospitalar ou
nos Cuidados de Saúde Primários;
• Intervenção: SNRI comparados com SSRI;
• Resultados: remissão da depressão entre as 6 e as 12 semanas de tratamento
(fase aguda). A remissão foi definida segundo dois critérios: 1) total de até
7-8 pontos na Hamilton Rating Scale for Depression ou até 10-12 na Montgomery-
Åsberg Depression Rating Scale; ou 2) redução em pelo menos 50% da pontuação
reportada em ambas as escalas imediatamente antes da instituição terapêutica.
Os critérios de exclusão considerados foram:
• Tipologia dos estudos: estudos não-randomizados; estudos conduzidos em
animais;
• População: indivíduos com menos de 18 anos, doentes com história de
depressão, depressão concomitante a outras doenças psiquiátricas, depressão
associada a fármacos, doentes hospitalizados;
• Intervenção: ausência de comparação com SSRI, comparação entre SNRI,
comparação com outras classes de antidepressivos, comparação com psicoterapia,
comparação com placebo;
• Resultados: qualquer outro resultado que não o do atingimento da remissão,
tal como definida anteriormente.
Estudos duplicados ou ECA já incluídos em meta-análises selecionadas foram
também excluídos. O nível de evidência e a força de recomendação dos vários
artigos, quando ausente, foi atribuído pela autora, de acordo com os critérios
da escala Strength of Recommendation Taxonomy (SORT) da American Family
Physician.9 Classificações baseadas noutras escalas, incluídas em alguns dos
estudos, foram convertidas para a escala SORT.
Resultados
Foram encontrados 223 artigos, 12 dos quais de acordo com os critérios de
inclusão: três NOC e nove revisões sistemáticas/meta-análises. Nenhum dos ECA
respeitava os critérios pré-estabelecidos. Todos os estudos estão sumarizados
nas tabelas_I e II.
1. NOC
As NOC da Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT)10 afirmam
que a escolha de um antidepressivo específico se deve basear em fatores
individuais, como os perfis de tolerabilidade ou de sintomas (força de
recomendação (SOR) A), indicando que tanto os SSRI como os SNRI são fármacos de
primeira linha (SOR A). Contudo, é declarado que a venlafaxina é superior à
fluoxetina (nível de evidência (LE) 1) e que a duloxetina é superior à
paroxetina (LE 2) no atingimento da remissão.
A American Psychiatric Association (APA)11 tem também normas claras quanto ao
conceito já referido: a escolha de qualquer antidepressivo deve ser guiada por
fatores clínicos, como a gravidade da doença ou a própria preferência do doente
(SOR A). Novamente, os SSRI e SNRI são considerados fármacos de primeira
escolha (SOR A). As NOC da APA afirmam também que a venlafaxina e duloxetina
são tão eficazes quanto os SSRI (LE 1) e que os SNRI podem ter uma ligeira
vantagem quando comparados com SSRI, principalmente nos quadros clínicos mais
graves (LE 2).
As orientações do Royal College of Psychiatrists/National Institute for Health
& Clinical Excellence (NICE)12 sugerem a escolha de um SSRI quando se
pretende utilizar um antidepressivo, já que existe mais experiência com esta
classe (SOR B). Contudo, e ao contrário das NOC da CANMAT, afirma-se que nem a
venlafaxina nem a duloxetina são superiores na indução de remissão de sintomas
depressivos quando comparadas com SSRI, em qualquer dose, quer no tratamento
hospitalar em ambulatório quer no contexto dos cuidados de saúde primários (LE
2).
2. Revisões sistemáticas e meta-análises
Uma revisão da Cochrane de 201213 comparou a duloxetina com um SSRI
(paroxetina, escitalopram ou fluoxetina). Nenhuma destas comparações se mostrou
conclusiva e, no geral, não se encontraram dados estatisticamente
significativos que afirmassem ou negassem a superioridade da duloxetina. Os ECA
incluídos neste estudo eram similares em termos de desenho de estudo; no
entanto, a maioria levantava questões metodológicas – muitos não reportavam de
que forma a dupla ocultação (blinding) e a distribuição por grupos (allocation)
fora efetuada. Por estes possíveis vieses, foi atribuído a este estudo um nível
de evidência 2. Para além disso, muitos eram patrocinados pela indústria
farmacêutica com risco de sobrestimação de resultados.
Em 2010, Machado e colegas14 compararam os SNRI duloxetina e venlafaxina com
vários SSRI (escitalopram, fluoxetina, paroxetina ou sertralina), tendo sido
mostrada a superioridade dos SNRI (odds ratio (OR) 1,27, intervalo de confiança
(IC) 95% 1,06-1,52, p = 0,007). Os ECA incluídos neste estudo foram
classificados com «muito bom» através da lista de verificação de Downs-Black,
aplicada pelos próprios autores. Analisados os 27 itens desta escala,
verificámos que inclui os cinco critérios de boa qualidade da escala SORT
(distribuição aleatória pelos grupos, dupla ocultação, análise por intenção de
tratar, tamanho da amostra adequado e seguimento superior a 80%). Por este
motivo, foi atribuído um nível de evidência 1. Este mesmo investigador15 já
havia conduzido um estudo semelhante, concluindo que as taxas de remissão eram
superiores com SNRI (49,0%) quando comparadas com SSRI (37,7%) (p < 0,001). Ao
contrário do estudo de 2010, os autores não mencionam neste trabalho se foi
efetuada uma análise da qualidade dos ECA incluídos, não sendo possível aferir
da sua qualidade metodológica – nível de evidência 2.
As restantes meta-análises estudavam unicamente a venlafaxina. De Silva16
comparou este fármaco com o citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina e
sertralina. A análise do conjunto dos SSRI mostrou que a taxa de remissão era
superior com a venlafaxina (OR 1,13, IC 95% 1,0-1,28, p = 0,05), apesar de não
apresentar um significado estatístico conclusivo. Quando se analisaram os cinco
antidepressivos individualmente, nenhuma das comparações foi estatisticamente
significativa. Todos os ECA foram analisados aquando da sua seleção, quanto à
distribuição por grupos, ocultação, seguimento e análise por intenção de
tratar, tendo sido incluídos unicamente artigos que preenchessem estes
critérios de qualidade. Por estas razões, a meta-análise foi classificada com
um nível de evidência 1.
A meta-análise de antidepressivos de segunda geração de Gartlehner17 é
extensamente citada e desenvolve numerosas comparações. Uma delas mostra que a
venlafaxina é superior à fluoxetina (OR 1,47, IC 95% 1,16-1,86) quando se
pretende estudar a indução de remissão. Analisando os estudos incluídos,
verificámos que nem todos cumprem os critérios SORT para serem considerados de
boa qualidade. Portanto, atribui-se um nível de evidência 2 a esta meta-
análise.
Uma outra meta-análise18 comparativa da venlafaxina com SSRI (a maioria dos ECA
referindo-se à fluoxetina e paroxetina, mas incluindo também a sertralina,
citalopram e escitalopram) concluiu que este SNRI é significativamente mais
eficaz na remissão quando comparado com os SSRI (OR 1,19, IC 95% 1,06-1,34).
Não obstante, os fármacos mostraram resultados diferentes individualmente:
enquanto a venlafaxina parece superior à fluoxetina, com significado
estatístico borderline (OR 1,18, IC 95% 1,00-1,39) e paroxetina (OR 1,49, IC
95% 1,14-1,96), comparações com outros SSRI revelaram-se inconclusivas. Alguns
dos artigos incluídos são open-label. Devido a esta importante falha na
qualidade global da meta-análise, a revisão foi classificada com um nível de
evidência 2. Ressalva-se, ainda, o facto de a companhia responsável pela
introdução no mercado da venlafaxina ter financiado este estudo.
Llorca19 comparou unicamente o escitalopram com a venlafaxina, concluindo que
não existem diferenças entre estes antidepressivos. Contudo, não são fornecidas
informações quanto à qualidade de ambos os ECA incluídos. Por esta razão,
classificou-se esta meta-análise com um nível de evidência 2.
Antes da revisão previamente mencionada, Cipriani20 já havia efetuado uma
comparação entre a fluoxetina e outros antidepressivos, como a venlafaxina. De
acordo com esta meta-análise, a venlafaxina é superior à fluoxetina no que
concerne à remissão da depressão (OR 1,40, IC 95% 1,15-1,70). Os autores
declaram que nenhum dos ECA tinha os métodos de randomização apropriadamente
descritos; consequentemente, este é um estudo com um nível de evidência 2.
Por fim, uma última revisão21 confrontou a venlafaxina e SSRI, nomeadamente a
fluoxetina, paroxetina e sertralina. No conjunto, a venlafaxina mostrou-se
superior aos SSRI (OR 1,43, IC 95% 1,21-1,71). Para além disso, a venlafaxina
foi mais eficaz do que cada um dos três fármacos individualmente. Contudo, os
autores afirmam que existiam ECA suficientes apenas para a fluoxetina. Mais,
nenhum dos ECA descreveu os métodos de ocultação, pelo que não foi possível
aferir da sua adequabilidade. Por estas razões, este estudo tem um nível de
evidência 2. Mais uma vez, vários estudos eram patrocinados por companhias
farmacêuticas, levantando questões no que toca a possíveis vieses.
Conclusões
Muito embora tenham sido pesquisadas múltiplas bases de dados, os estudos neste
tópico são escassos e a sua evidência limitada. Em primeiro lugar, existem
poucos estudos comparando terapêuticas de primeira-linha na perturbação
depressiva major – muitos estudos comparam SSRI ou SNRI com placebo, classes de
antidepressivos mais antigas, como os tricíclicos, ou agentes mais recentes,
como a mirtazapina. O número de ECA recentes é parco e, embora as meta-análises
constituam excelentes sínteses de informação, mais ensaios, envolvendo um maior
número de doentes e múltiplos centros, são necessários para clarificar a
inconsistência de alguns resultados. Além disso, um número significativo de ECA
é conduzido pelos próprios produtores dos antidepressivos, incorrendo em
possíveis vieses.
A heterogeneidade dos estudos e contradição de resultados não nos permite
afirmar a superioridade dos SNRI face aos SSRI. Aliás, o conceito de
superioridade de classe é discutível, uma vez que existe uma considerável
variedade farmacológica dentro de cada uma.
Adicionalmente, embora a tolerabilidade e os efeitos laterais estejam além do
âmbito desta revisão, não é razoável ignorar aspetos que desempenham um papel
tão importante na escolha do antidepressivo ideal para o nosso doente e que,
num significativo número de casos, tem outras patologias médicas que não
podemos desprezar.
Pesando todos estes aspetos, retiram-se algumas conclusões:
• Aquando da escolha de um antidepressivo, deve considerar-se a tolerabilidade
e perfil de efeitos adversos, segurança e custo, bem como aspetos relacionados
com o doente – comorbilidades e medicação habitual (SOR A).
• No que toca à indução de remissão de sintomas na fase aguda do tratamento
(até às doze semanas), tanto os SSRI como os SNRI são excelentes opções
terapêuticas de primeira-linha na perturbação depressiva major (SOR A).
• No que toca a classes de antidepressivos, a escolha de um SNRI em detrimento
de um SSRI não é suportada pela evidência atual (SOR B).
• Para pacientes sem outras comorbilidades, a venlafaxina pode ser preferida
sobre a fluoxetina ou a paroxetina, considerando-se a indução de remissão na
depressão (SOR B).
• Considerando a indução de remissão da sintomatologia depressiva, não existe
evidência conclusiva que suporte preferir ou preterir a duloxetina face a
qualquer SSRI (SOR B).
