Os Novos Anticoagulantes Orais e o Risco de Hemorragia Intracraniana: Meta-
análise para comparação dos novos anticoagulantes orais na Fibrilhação
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CLUBE DE LEITURA
Os Novos Anticoagulantes Orais e o Risco de Hemorragia Intracraniana: Meta-
análise para comparação dos novos anticoagulantes orais na Fibrilhação
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New Oral Anticoagulants and the Risk of Intracranial Hemorrhage: Meta-analysis
for Comparison of Randomized Trials of New Oral Anticoagulants in Atrial
Fibrillation
Luís Gomes, Médico*, Rita Ferreira**
*Interno, do 2.o ano, de Medicina Geral e Familiar, USF Casa dos Pescadores,
Póvoa do Varzim
**Médica Interna, do 2.o ano, de Medicina Geral e Familiar, USF das Ondas,
Póvoa do Varzim
Chaterjee S, Sardar P, Biondi-Zoccai G, Kumbhani DJ. New oral anticoagulants
and the risk of intracranial hemorrhage: tradicional and Bayesian meta-analysis
and mixed treatment comparison of randomized trials of new oral anticoagulants
in atrial fibrillation. JAMA Neurol 2013 Dec; 70 (12): 1486-90.
Introdução
Vários estudos randomizados demonstraram a diminuição do risco de hemorragia
intracraniana (HIC) com a utilização dos novos anticoagulantes orais (NOACs).
No entanto, não é claro se a magnitude desse benefício é semelhante para todos
os NOACs atualmente disponíveis.
Objetivo
Avaliar quantitativamente as taxas de HIC com recurso à estatística
convencional e bayesiana.
Métodos
Revisão sistemática com meta-análise de ensaios clínicos randomizados
encontrados na MEDLINE, CENTRAL, CINAHL e EBSCO até 1 de dezembro de 2012, sem
restrição de língua, que comparam os NOACs com aos fármacos tradicionais
(varfarina e aspirina) no que diz respeito a eventos de HIC.
Os NOACs foram agrupados de forma a comparar os resultados entre si, e com os
fármacos tradicionais, de forma aleatória, através da análise estatística
tradicional e bayesiana, permitindo o cálculo da odds ratios (OR), com
intervalo de confiança de 95%.
O outcome primário estudado consiste nos eventos de hemorragia intra-craniana
associados aos novos fármacos anticoagulantes orais e foi efetuada comparação
com os fármacos tradicionais, expresso em OR.
Resultados
Foram incluídos 6 estudos (1 utilizando dabigatrano, 2 utilizando rivaroxabano
e 3 utilizando apixabano), com um total de 57 491 participantes. Em comparação
com os restantes fármacos, os NOACs reduziram significativamente o risco de
hemorragia intra-craniana (OR= 0,49; 95% CI, 0,36-0,65).
Cada um dos três fármacos reduziu o risco desta complicação; no entanto,
através de uma comparação bayesiana indireta, as diferenças verificadas entre
os três NOACs não foram significativas.
Conclusões
Os novos anticoagulantes orais estão uniformemente associados a uma redução do
risco global de acidente vascular cerebral em doentes com fibrilhação
auricular. Qualquer um dos NOACs disponíveis pode ser considerado um fármaco de
primeira linha para doentes com alto risco de HIC.
COMENTÁRIO
Os doentes com fibrilhação auricular (FA) apresentam um risco acrescido de
sofrer um acidente vascular cerebral (AVC), que é agravado pelo aumento da
idade, sendo esta arritmia responsável por mais de 20% do total de AVCs.1-
2 Nestes doentes, a terapêutica anticoagulante demonstrou reduções
significativas do risco de AVC,3 sendo que a varfarina, fármaco efetivo na
diminuição do risco de tromboembolia e extensamente utilizado na prática
clínica, tornou-se o fármaco eletivo nesta indicação. No entanto, este fármaco
requer monitorização frequente dos seus efeitos anticoagulantes através do
Rácio Internacional Normalizado (INR), aumentando significativamente o risco de
eventos hemorrágicos, nomeadamente de hemorragia intracraniana (HIC), sendo
esta a complicação mais devastadora deste tipo de tratamento, pelas suas
elevadas taxas de mortalidade e morbilidade a longo prazo.3 Com o aparecimento
dos Novos Anticoagulantes Orais (NOACs) surgiu uma forma eficaz e simplificada
de profilaxia de AVC em doentes com FA. Os fármacos que se encontram atualmente
aprovados para esta indicação incluem o dabigatrano, inibidor direto da
trombina, assim como o rivaroxabano e o apixabano, inibidores do Factor Xa.4
Estes fármacos apresentam um perfil risco-benefício muito favorável, com
redução do risco de acidente vascular cerebral, de hemorragia intracraniana e,
consequentemente, da elevada taxa de mortalidade resultante desses eventos.2,5-
6 No entanto, os NOACs estão associados a maior risco de hemorragia
gastrointestinal e a sua eficácia absoluta e relativa na prevenção de HIC é
desconhecida.5 Desta forma, o presente estudo pretendeu avaliar os referidos
NOACs no que diz respeito ao risco de HIC, em doentes com FA não valvular e,
para isso, recorreu a 6 estudos (1 com dabigatrano, 2 com rivaroxabano e 3 com
apixabano), englobando um total de 57 491 doentes, comparando os três NOACs com
a aspirina e com fármaco mais antigo e mais usado para estas indicações: a
varfarina. Há semelhança de estudos prévios, esta meta-análise concluiu que os
NOACs reduzem significativamente o risco de HIC em comparação com a varfarina
e/ou aspirina (odds ratio (OR) 0,49; Intervalo de Confiança (IC) 95%), com
riscos absolutos (RA) que variaram entre eles (dabigatrano 110 mg e 150 mg:
RA=0,52%; rivaroxabano: RA=0,78%; apixabano: RA=0,52%) em comparação com os
1,24% de RA atingidos com a varfarina. Também foram encontrados resultados
semelhantes entre a dose mais baixa de dabigatrano e a de aspirina (81-324 mg)
(RA de 0,45% vs 0,46%, respetivamente). A redução do risco de HIC observada foi
independente do local da hemorragia (intracerebral, intraparenquimal ou
intraventricular).
As vantagens e inovações que os NOACs trouxeram estão relacionados com o seu
início de ação rápido, o seu efeito anticoagulante estável, previsível, e
relacionado com a dose, bem como com o facto de não requererem monitorização do
efeito anticoagulante através do INR, em oposição à varfarina.3,7 Por outro
lado, com estes fármacos surgem dúvidas no que se refere à gestão de situações
de emergência, tais como casos em que a trombólise é necessária, nomeadamente
em AVCs isquémicos, ou para controlo de hemorragias intracranianas e
gastrointestinais.8 Atualmente ainda não existem testes disponíveis que
permitam avaliar os efeitos anticoagulantes dos NOACs, assim como não existem
antídotos pró-coagulantes específicos disponíveis para reverter o efeito dos
mesmos, sendo a experiência clínica com os antifibrinolíticos existentes muito
limitada.8 Embora alguns estudos sugiram determinados testes para efetuar esse
controlo, os mesmos não se encontram padronizados e, por outro lado, nos casos
em que a trombólise se encontra indicada para tratamento de fase aguda de AVC,
a obtenção de valores normais nos testes globais de coagulação não é um dado
suficiente para orientar a decisão a favor ou contra a trombólise, sendo que
cada caso carece de ser ponderado de forma individualizada.8
Atualmente, os Novos Anticoagulantes Orais são uma importante opção na
prevenção de AVC em doentes com FA não valvular, em virtude das vantagens
demonstradas em diversos estudos, associadas à significativa diminuição do
risco de HIC quando comparados com a varfarina. No entanto, a sua introdução na
prática clínica deve ser feita de forma cautelosa e individualizada, tendo em
conta os aspetos citados anteriormente, que contrabalançam com a segurança que
é dada pela vasta experiência na utilização da varfarina e, nesse sentido, são
necessários mais estudos a longo prazo que testem a eficácia e segurança dos
mesmos.
