Análise da variabilidade da frequência cardíaca em indivíduos saudáveis,
doentes com insuficiência cardíaca e doentes transplantados
Os sinais de natureza cardiovascular, como a frequência cardíaca, a pressão
arterial e a forma dos complexos QRS no eletrocardiograma (ECG) apresentam
variabilidade batimento a batimento. O estudo da variabilidade da frequência
cardíaca (VFC) reveste-se de enorme importância, uma vez que permite aceder ao
mecanismo de controlo do sistema cardiovascular, constituindo um meio não
invasivo para estudar a sua integridade, em variados estados de doença (Apple,
Berger, Saul, Smith, & Cohen, 1989). O ECG é um dos meios de diagnóstico de
mais baixo custo e de uso clínico mais generalizado. O tacograma, isto é, a
sequência dos intervalos de tempo (RR) entre batimentos sucessivos no ECG é o
sinal cardiovascular mais simples para a caracterização da VFC. A análise
destes sinais e em particular a redução da VFC é suscetível de várias
aplicações clínicas, em doenças cardiovasculares e não cardiovasculares (Task
Force of European Society of Cardiology and the North American Society of
Pacing Electrophysiology [ESC/NASPE], 1996).
A utilização das séries de VFC obtidas em regime ambulatório (registadores de
Holter) é fundamental como meio auxiliar de diagnóstico e estratificação de
risco. As séries de VFC de Holter são tipicamente longas, correspondendo a
registos de 24 horas (aproximadamente 100000 batimentos) e permitem identificar
patologias, nomeadamente arritmias malignas as quais não são detetadas nos
registos de rotina do ECG. As séries longas de VFC apresentam características
não estacionárias complexas, com ocorrência de pontos de mudança, de valores em
falta ou outliers (batimentos incorretamente detetados) e evidenciando elevados
e diferentes níveis de incerteza, decorrentes da variabilidade inter e intra
individual e das diversas situações da vida diária.
O estudo dos sinais de VFC é efetuado recorrendo a métodos de processamento de
sinal e análise de séries temporais no domínio do tempo e no da frequência
(Task Force of ESC/NASPE, 1996). Para ilustrar a análise tradicional considere-
se um tacograma de um indivíduo saudável, representado na Figura_1_(a): 512
batimentos no período do sono. O primeiro passo consiste em modelar o tacograma
com um modelo autoregressivo (AR). Seguidamente faz-se uma análise espetral
paramétrica AR do tacograma que está representada na Figura_1_(b). Esta análise
permite identificar diversas componentes associadas à atividade do sistema
nervoso autónomo (simpático e parassimpático), nomeadamente uma componente
associada à atividade respiratória. No espectro é notória uma componente
significativa abaixo de 0.04 Hz, denominada de muito baixa frequência (VLF) e
duas outras componentes nas baixas frequências (LF: 0.04-0.15 Hz) e altas
frequências (HF: 0.15-0.4 Hz), centradas respetivamente, na gama aproximada de
0.1 Hz e na frequência respiratória. É correntemente referido que a componente
HF está relacionada apenas com a atividade do sistema nervoso parassimpático,
enquanto a LF pode estar relacionada com a atividade do sistema nervoso
simpático e parassimpático (Malik & Camm, 1995). Alternativamente, poder-
se-ia considerar uma análise espectral não paramétrica. No entanto, a análise
paramétrica AR apresenta, em relação a esta, a vantagem de permitir que as
componentes espetrais sejam calculadas automaticamente através da identificação
da frequência central de cada componente, como se ilustra na Figura_1_(b).
O tacograma pode ser adicionalmente caracterizado no domínio do tempo pela sua
função de autocorrelação (ACF). A forma como se verifica o decaimento desta
função pode interpretar-se como uma medida da memória do processo. As funções
de autocorrelação amostral das séries de VFC apresentam um decaimento muito
lento para zero, dito decaimento hiperbólico, designado na literatura por
memória longa (Boukhan, Oppenheim, & Taqqu, 2003). Esta característica
indica que a dependência entre observações distantes apesar de ser pequena não
é desprezável. No entanto, a ACF dos modelos AR apresenta uma característica
diferente, decaindo exponencialmente para zero, sendo por isso os modelos AR
designados por modelos de memória curta (Brockwell & Davis, 1991). A
característica de memória longa é ilustrada na Figura_2, considerando em (a) um
tacograma de um indivíduo saudável e em (b) a correspondente ACF amostral e a
ACF do modelo AR ajustado. Os registos curtos deste tipo são globalmente
estacionários, apresentando, no entanto, ciclos ou tendências locais. No
domínio da frequência, esta propriedade de memória longa reflete-se em
espectros ilimitados próximo da origem, Figura_2_(c). Ao invés, a memória curta
pode ser caracterizada na VFC através das componentes espectrais tradicionais,
LH e HF.
A característica de memória longa em registos de VFC foi inicialmente observada
por Kobayashi e Musha (1982) e posteriormente confirmada por Saul, Albrecht,
Berger e Cohen (1987), usando um conjunto numeroso de registos de 24 horas.
Esta característica tem sido usada na caracterização da VFC, permitindo detetar
alterações nos registos de VFC mais eficientemente do que os parâmetros
tradicionalmente usados (Mäkikallio, Perkiömäki, & Huikuri, 2004). Em
particular, permite distinguir entre indivíduos saudáveis e doentes (Bigger et
al., 1996; Cerutti, Esposti, Ferrario, Sassi, & Signorini, 2007; Peng,
Havlin, Stanley, & Golberger, 1995), caracterizar os períodos de dormir e
acordado (Ivanov et al., 1999) e ainda monitorizar o efeito da idade (Iyengar,
Peng, Morin, Goldberger, & Lipsitz, 1996; Struzik, Hayano, Soma, Kwak,
& Yamamoto, 2006).
Para estimar a memória longa em registos não estacionários de VFC têm sido
usados vários métodos não paramétricos, nomeadamente a rescaled range analysis
(R/S) (Hurst, 1951), coarse graining spectral analysis (Yamamoto & Hughson,
1991) e detrended fluctuation analysis (DFA) (Peng et al., 1995). O método não
paramétrico DFA tem sido a técnica mais utilizada na estimação da componente de
memória longa em registos de VFC (Baumert et al., 2012; Cerutti et al., 2007;
Ivanov et al., 1999; Peng et al., 1995; Penzel, Kantelhardt, Grote, Peter,
& Bunde, 2003). Leite, Rocha, Silva e Costa (2006) propuseram em
alternativa uma metodologia paramétrica, baseada nos modelos autoregressivos de
médias móveis integrados fracionariamente (ARFIMA). Estes modelos são uma
extensão dos modelos AR e incorporam a modelação conjunta de estruturas de
correlação de termo curto e termo longo. Com efeito, a modelação ARFIMA permite
estimar e remover a memória longa dos registos de VFC, conduzindo a uma melhor
descrição dos parâmetros que caracterizam a memória curta, nomeadamente das
componentes espectrais LF e HF (Leite et al., 2006).
Neste trabalho comparam-se os resultados da aplicação dos modelos AR, do método
DFA e dos modelos ARFIMA em registos longos de 24 horas de VFC referentes a
indivíduos saudáveis, doentes com insuficiência cardíaca e doentes após
transplante cardíaco, com a finalidade de averiguar qual é a metodologia que
permite discriminar os 3 grupos de dados em estudo.
MÉTODO
Trata-se de um estudo observacional, recorrendo a métodos de processamento de
sinal e análise de séries temporais. Em particular, usam-se métodos
tradicionais para a caracterização da VFC, tais como métodos no domínio do
tempo e no da frequência (Task Force of ESC/NASPE, 1996). Consideram-se, ainda,
métodos recentemente referidos na literatura (Leite et al., 2007) baseados em
medidas não lineares, tais como DFA e ARFIMA. Opta-se por analisar dados
previamente referidos na literatura, a base de dados Noltisalis (Signorini,
Sassi, & Cerutti, 2001), a fim de ser possível uma comparação de
resultados.
Os registos constantes desta base de dados foram recolhidos através da
colaboração entre Departamentos Universitários e clínicas de reabilitação em
Itália, com a finalidade de estudar a natureza dos sinais de VFC a partir de
uma perspetiva de séries temporais (Signorini et al., 2001).
Segundo os autores do estudo (Signorini, 2001) os dados relativos ao ECG foram
registados em regime ambulatório com registadores de Holter de 24 horas.
Seguidamente a extração das séries de VFC foi realizada com o auxílio de
software adequado e validada por médicos.
Amostra
Neste trabalho analisou-se um conjunto de 30 registos de VFC referentes a três
grupos de indivíduos da base de dados Noltisalis (Signorini et al., 2001): 10
registos de indivíduos saudáveis (N, 22.5 ± 1.6 horas; 102115.2 ± 11365.4
batimentos; 42.2 ± 6.4 anos), 10 registos de indivíduos doentes com
insuficiência cardíaca (C, 22.4 ± 0.9 horas; 107170.5 ± 16689.3 batimentos;
53.6 ± 11.2 anos) e 10 registos de indivíduos doentes após transplante cardíaco
(T, 22.4 ± 0.7 horas; 116043.3 ± 11913.2 batimentos; 44.9± 14.8 anos).
A base de dados inclui informação acerca da hora de início de cada registo, bem
como da idade de cada indivíduo.
Instrumentos e Procedimentos
A descrição mais simples de registos longos e não estacionários de VFC pode ser
obtida a partir de uma análise sequencial recorrendo a uma segmentação, isto é,
decomposição do registo longo em segmentos curtos e aproximadamente
estacionários. Os segmentos curtos são caracterizados por parâmetros obtidos
pela aplicação das seguintes metodologias:
Domínio do tempo (Task Force of ESC/ NASPE, 1996): valor médio dos intervalos
RR (meanRR) e a proporção de diferenças de intervalos RR sucessivos maiores que
50 msegundos (pNN50);
Modelação AR (Brockwell & Davis, 1991): componentes espectrais LF e HF,
designadas neste trabalho por LFAR e HFAR, (estimadas a partir das equações de
Yule-Walker com resolução através do algoritmo de Durbin-Levinson e com ordem
do modelo otimizada pelo critério de informação de Akaike (AIC));
Método DFA (Peng et al., 1995): parâmetros de memória curta α1 (correspondente
ao período de 4 a 11 batimentos; Pikkujämsä et al., 1999) e de memória longa α2
(correspondente ao período de 64 a 1024 batimentos; Leite et al., 2007);
Modelação ARFIMA(Leite et al., 2006): parâmetro de memória longa d (obtido
usando o estimador local de Whittle) e componentes espectrais LFARFIMA e
HFARFIMA (estimadas após remoção da componente de memória longa).
A segmentação do registo longo em registos curtos pode ser fixa (todos ao
segmentos têm a mesma dimensão fixa à partida) ou dita adaptativa se os
segmentos têm dimensões variáveis dependendo das suas características. No
cálculo dos parâmetros no domínio do tempo assim como na análise pelo método
não paramétrico DFA, usam-se segmentos curtos de dimensão fixa (4096
batimentos, para permitir obter estimativas adequadas da memória longa; Leite
et al., 2007). Já as metodologias paramétricas ARFIMA (ou AR), permitem que se
considere uma segmentação adaptativa seletiva que é baseada no critério AIC.
Neste caso, a dimensão dos segmentos curtos é variável e adaptada a cada
registo (com dimensão mínima de 512 batimentos; Leite et al., 2006), permitindo
obter uma descrição mais detalhada de períodos de transição (como o deitar e o
levantar).
Análise Estatística
Com a finalidade de caracterizar os diferentes grupos de indivíduos em estudo,
apresentam-se os resultados globais, considerando os valores médios dos vários
parâmetros apresentados, calculados nos períodos de 24 horas e nos períodos de
sono e acordado. A base de dados Noltisalis não dá indicação das horas
referentes ao deitar e ao levantar, pelo que se consideram para o sono um
período de 6 horas durante a noite e para o período acordado 6 horas durante o
dia.
Com o objetivo de verificar se existem diferenças estatisticamente
significativas entre os 3 grupos de dados aplicou-se inicialmente o teste de
Shapiro-Wilk de normalidade. A utilização deste teste está relacionada com as
dimensões reduzidas das amostras. Uma vez que as amostras se revelaram não
normais optou-se pelo teste não paramétrico de Kruskal-Wallis com comparações
múltiplas. No estudo considerou-se um nível de significância de 5%. Os métodos
utilizados, bem como o tratamento estatístico dos dados foram realizados em
ambiente Matlab.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Esta secção inicia-se com uma descrição detalhada da evolução ao longo do tempo
dos parâmetros obtidos a partir da modelação ARFIMA para um registo típico de
cada grupo. Com efeito, na Figura_3 representam-se registos de um indivíduo
saudável, N6 (a), de um doente com insuficiência cardíaca, C10 (e) e de um
doente após transplante cardíaco, T3 (i). Como seria de esperar, observa-se que
a média dos intervalos RR apresenta valores mais elevados para os indivíduos
saudáveis, assim como uma maior variabilidade. Relativamente aos valores do
parâmetro de memória longa d, observa-se que variam ao longo do tempo,
indicando que estes registos apresentam características de multifractalidade.
Mais, os valores de d apresentam uma variação circadiana com valores mais
baixos durante o período do sono (de noite). Estes resultados estão de acordo
com os obtidos por Leite et al. (2007), que aplicaram modelos ARFIMA em
registos de 24 horas de VFC referentes a indivíduos saudáveis jovens e idosos,
e com os obtidos por Baillie, Cecen, e Erkal (2009), que também usaram modelos
ARFIMA num registo de 24 horas referente a um indivíduo saudável. No que
respeita às componentes espetrais LFARFIMA e HFARFIMA, observa-se que também
apresentam uma variação circadiana mas com valores mais elevados durante o
período do sono. Estes resultados são consistentes com os obtidos por Leite et
al. (2006) num registo de 24 horas de VFC referente a um indivíduo saudável.
Os resultados globais da aplicação das metodologias referidas na secção
Instrumentos e Procedimentos estão sumariados na Tabela_1 para os 3 grupos de
indivíduos. Observa-se que os valores médios dos parâmetros no domínio do tempo
(meanRR e pNN50) e dos parâmetros que caracterizam a memória curta (componentes
espetrais LFAR, HFAR, LFARFIMA e HFARFIMA e α1) apresentam valores mais baixos
para os grupos dos doentes do que para o grupo dos indivíduos saudáveis, quer
durante o período de sono, quer no período de acordado. Em particular, os
doentes transplantados apresentam valores mais baixos do que os doentes com
insuficiência cardíaca. Verifica-se que os valores médios dos parâmetros de
memória longa (α2 e d) são mais elevados para os grupos dos doentes do que para
o grupo dos indivíduos saudáveis, quer durante o período de sono, quer no
período de acordado. Em particular, observa-se que os doentes após transplante
cardíaco têm valores mais elevados do que os doentes com insuficiência
cardíaca. Estes resultados são consistentes com os obtidos por Cerutti et al.
(2007) os quais calcularam um único parâmetro de memória longa para cada
registo de 24 horas da base de dados Nortisalis, considerando o método DFA. A
metodologia ARFIMA descrita no presente trabalho tem a vantagem de permitir o
seguimento ao longo do tempo da memória longa. Relativamente às ordens dos
modelos AR e ARFIMA, verifica-se que estas apresentam valores médios mais
elevados para os grupos dos indivíduos doentes. Além disso, observa-se que a
ordem do modelo ARFIMA é tipicamente inferior à do modelo AR, o que está de
acordo com Leite et al. (2006) que aplicam modelos AR e ARFIMA num registo de
VFC referente a um indivíduo saudável. Quanto à dimensão dos segmentos curtos,
observa-se que a metodologia ARFIMA permite obter segmentos curtos com dimensão
inferior a 4096 batimentos (dimensão mínima para aplicar o método DFA). Com
efeito, o valor médio da dimensão dos segmentos curtos aplicando modelos ARFIMA
é 1287 batimentos para o grupo N, 1317 batimentos para o grupo C e 1328
batimentos para o grupo T.
Finalmente, avaliaram-se as diferenças estatísticas entre os 3 grupos de
indivíduos usando os dados relativos às 24 horas (período 24 horas) através do
teste de Kruskal-Wallis com comparações múltiplas. Na Tabela_2 sumariam-se os
resultados. Verifica-se que os grupos N e C, e N e T diferem relativamente ao
parâmetro no domínio do tempo pNN50, ao nível de significância de 5%. As
componentes espectrais LFAR e HFAR obtidas pela modelação AR também permitem
discriminar os mesmos grupos. Os parâmetros α1 e α2do método DFA diferem entre
N e T e entre C e T. Os parâmetros obtidos a partir da modelação ARFIMA,
parâmetro de memória longa de componentes espectrais LFARFIMA e HFARFIMA,
apresentam a vantagem de permitir discriminar entre os 3 grupos de dados.
Conclusões análogas foram obtidas para os períodos dormir (6 horas) e acordado
(6 horas).
CONCLUSÕES
A partir dos resultados encontrados e assumindo a limitação da especificidade
da base de dados em estudo concluiu-se que os parâmetros correntemente
utilizados para caracterizar a VFC não são suficientes para a discriminação
completa dos 3 grupos de pacientes.
Com efeito, verificou-se que os parâmetros LFAR e HFAR obtidos a partir da
modelação tradicional AR apenas permitem discriminar entre os grupos dos
indivíduos saudáveis e dos doentes. Por outro lado, os parâmetros de memória
curta, α1, e de memória longa, α2, obtidos pelo método não paramétrico DFA
permitem discriminar entre os grupos normais e transplantados e entre os grupos
de pacientes com insuficiência cardíaca e transplantados.
O presente estudo revelou ainda que os parâmetros obtidos pela modelação
ARFIMA, parâmetros LFARFIMA e HFARFIMA associados à memória curta e o parâmetro
de memória longa, d, apresentam a vantagem de permitirem discriminar os 3
grupos de pacientes, com potencial impacto na prática e no auxílio ao
diagnóstico clínico.
