Complicações pulmonares não infecciosas após transplante de células-tronco
hematopoiéticas
Introdução
As complicações pulmonares constituem causa importante de morbidade e
mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH),
ocorrendo em cerca de 30 a 60% dos receptores, resultando no óbito de 10 a 40%
dos doentes1-4. As complicações pulmonares são classificadas em precoces ou
tardias, se ocorrerem antes ou depois dos 100 dias de transplante, e se são de
natureza infecciosa ou não1,5. Geralmente o diagnóstico destas complicações
faz-se através de história e exame clínicos, estudos imagiológicos e testes de
função pulmonar. A fibrobroncoscopia com lavado broncoalveolar e biópsia
pulmonar são eventualmente necessários para o diagnóstico definitivo2,6-10.
As principais complicações pulmonares não infecciosas (CPNI) incluem síndromas
clínicas, com destaque para doença pulmonar venooclusiva, edema pulmonar,
bronquiolite obliterante, bronquiolite obliterante com pneumonia organizativa,
lesão pulmonar por drogas, doença pulmonar relacionada com a transfusão de
hemoderivados, pneumonia idiopática, hemorragia alveolar difusa e trombo
citolítico pulmonar1,2,9-13. Este estudo teve como objectivo rever a literatura
de forma sistemática em busca das principais complicações pulmonares não
infecciosas associadas ao TCTH, descrevendo a sua apresentação clínica,
factores de risco associados e exames complementares auxiliares no diagnóstico
e tratamento.
Metodologia
Para identificar os estudos publicados sobre complicações pulmonares não
infecciosas em doentes submetidos a TCTH, foi realizada uma revisão sistemática
da literatura utilizando a estratégia PICO [PICO é um acrónimo de Pacientes,
Intervenção, Comparação e Outcomes(desfechos)], compreendendo o período de 1957
(primeiro tranplante) a Dezembro de 2008, nas bases de dados MEDLINE, EBM,
EMBASE, COCHRANE LIBRARY, LILACS e SciELO. A pesquisa no MEDLIINE, EBM e
COCHRANE LIBRARY e EMBASE foi realizada utilizando-se o softwareOVID (Ovid
Technologies, Inc.)14. Inicialmente foram consideradas as citações com as
seguintes palavras-chave ou descritores controlados (MeSH, Medical Subject
Heading) e não controlados e seus correspondentes em inglês e espanhol,
crescentado do sufixo .me, em que as palavras de busca podem estar presentes
em qualquer parte do trabalho (título, resumo ou corpo do texto): complicações
pulmonares, infecções pulmonares. Em seguida foi realizada a pesquisa
utilizando-se as palavras-chave transplante, transplante de medula óssea,
transplante autólogo e células-tronco hematopoiéticas e seus correspondentes em
português e inglês. As primeiras e as segundas palavras-chave foram cruzadas
(combinadas) com a palavra inglesa and. O resultado desta primeira pesquisa
foi então combinada com a palavra not para infecções. Todos os resumos
resultantes desta pesquisa foram analisados. Foram considerados critérios para
analise integral do texto os artigos que preenchessem pelo menos um dos
seguintes requisitos: relato de complicações pulmonares não infecciosas
associado ao TCTH, propedêutica para investigação, referência à idade dos
doentes, o tipo de TCTH (alogénico, autólogo ou singénico) e o regime de
condicionamento pré-TCTH.
Não foram incluídos na revisão os relatos de casos isolados, excepto quando
acompanhados de revisão da literatura.
Resultados
A revisão sistemática localizou um total de 263 artigos. Destes, 30 preencheram
os critérios para a análise integral do texto. Uma sinopse destes artigos
encontra-se no Quadro I.
Quadro I ' Principais estudos sobre complicações não infecciosas no TCTH
Discussão
O recente avanço na profilaxia e tratamento de complicações pulmonares
infecciosas tem aumentado de forma significativa o número de condições não
infecciosas nos doentes submetidos ao TCTH na última década1,3.
O quadro clínico inicial destas complicações é variável, podendo apresentar-se
apenas com dispneia leve e tosse seca a quadros de insuficiência respiratória
grave com necessidade de ventilação mecânica invasiva. Nesta última
eventualidade a mortalidade aproxima-se dos 80%9.
A partir da história clínica e exame físico, uma sequência de exames
diagnósticos pode auxiliar na definição etiológica do comprometimento pulmonar
neste grupo de doentes (Fig. 1)2,8,10-12. As principais complicações não
infecciosas observadas após o TCTH estão descritas no Quadro II.
Fig. 1 ' Algorítimo para abordagem de complicações não infecciosas no TCTH
Modificado de Afessa 200110
Quadro II ' Complicações pulmonares não infecciosas (CPNI) após TCTH
Edema pulmonar (EP)
O edema pulmonar é a CPNI mais precoce após o TCTH. Os principais factores de
risco são a infusão de grande quantidade de fluidos intravenosos e a irradiação
utilizada no condicionamento, ambos associados a edema hidrostático. O edema
pulmonar não cardiogénico pode estar relacionado com a toxicidade pulmonar
induzida por drogas, sepsis, aspiração, transfusão de hemoderivados, doença do
enxerto contra o hospedeiro (DECH) agudo ou cardiopatia após irradiação
corporal total (ICT)9,15. A radiografia de tórax e o ecocardiograma são exames
complementares importantes para o diagnóstico. O tratamento consiste no uso de
diuréticos e oxigenioterapia1.
Bronquiolite obliterante (BO)
A BO é a manifestação tardia não infecciosa mais comum após TCTH. Descrita
inicialmente por Beschorner et al16, a sua incidência varia de 0 a 48%3. Numa
revisão de 2152 TCTH alogénicos relatados em nove estudos, a incidência de BO
foi de 8,3%13. Chien e col., num estudo recente, demonstrou a incidência de 26%
de BO em 1131 receptores de TCTH, com incidência de 32% em doentes com DECH17.
Há poucos relatos de BO após TCTH autólogo18,19.
Os principais factores de risco para a ocorrência de BO são: TCTH alogénico e
DECH crónico progressivo. Outras entidades também relacionadas à sua ocorrência
são a DECH crónica quiescente, idade mais avançada do receptor, obstrução ao
fluxo aéreo antes do TCTH, infecção viral precoce, DECH agudo, regime de
condicionamento com bussulfano ou irradiação corporal total, profilaxia DECH
com metotrexato, hipogamaglobulinemia, infecção por citomegalovírus (CMV),
idade mais avançada do doador e doença do refluxo gastroesofágico3,17,20-25.
Tomas et alanalisaram a incidência de factores de risco para a BO numa grande
série de doentes submetidos a transplante de células hematopoiéticas. De 6275
transplantados, entre 1989 e 1997, 66 doentes tiveram BO com uma incidência de
1,7% dois anos após o TCTH. A avaliação histológica foi realizada em 36 doentes
e, em 28, o diagnóstico foi realizado com testes de função pulmonar, tomografia
do tórax ou a combinação de ambos. Os factores de risco descritos para o
desenvolvimento de BO nesta série foram: regime de condicionamento com
bussulfano, intervalo entre o diagnóstico e a realização do transplante
superior a 14 meses, doador feminino para receptor masculino, pneumonia
intersticial e DECH aguda20.
A BO ocorre geralmente após 100 dias, sendo que aproximadamente 80% dos casos
acontece entre 6 a 12 meses após o TCTH.
A apresentação clínica geralmente é incidiosa. O principal sintoma é tosse seca
(60-100%) e dispneia (50-70%). Sibilos e sinusite também são achados
frequentes. A febre é rara, a menos que esteja associada a quadro infeccioso.
Aproximadamente 20% dos doentes são assintomáticos e o diagnóstico é suspeitado
na avaliação da função pulmonar13,23,24. A avaliação radiológica do tórax nos
estágios iniciais é normal na maioria dos casos. Nos quadros mais avançados
pode aparecer sinais de hiperinsuflação pulmonar. A tomografia computadorizada
de alta resolução é sensível para detectar as alterações relacionadas com BO e
é considerada o procedimento de escolha. Inicialmente pode ser normal com áreas
de hiperinsuflação com redução da atenuação. O achado tomográfico mais comum é
a presença de air trapping(retenção de ar) durante a fase expiratória. Consiste
na presença de áreas de hipoatenuação que corresponde a obstrução de vias
aéreas intercaladas com áreas de vidro despolido. Esta apresentação em
mosaico é altamente sugestiva de BO e tem sensibilidade e especificidade de
74-91% e 67-94%, respectivamente3,9,13. Os testes de função pulmonar são
largamente utilizados no diagnóstico e acompanhamento destes
doentes3,8,9,13,17. A espirometria, principal método utilizado, mostra redução
do VEMS (volume expiatório máximo ao segundo) e VEMS/CVF (volume expiratório
máximo ao primeiro segundo/capacidade vital forçada).
O diagnóstico de BO deve ser considerado na presença de: 1'TCTH alogénico, ECH
crónico, dispneia, tosse e sibilos após 100 dias do transplante; 2'Provas de
função respiratória evidenciando obstrução ao fluxo aéreo com VEMS/CVF < 0,70 e
VEMS < 75% do previsto; 3'Tomografia torácica de alta resolução com cortes em
inspiração e expiração mostrando air trappingou espessamento de pequenas vias
aéreas ou bronquiectasias, volume residual > 120% do previsto ou confirmação
patológica de bronquiolite constritiva; 4 ' Ausência de infecção no tracto
respiratório demonstrado por exame radiológico, microbiológico e sorológico; 5
' Bronquiolite obliterante com pneumonia em organização não secundário a
infecção mas secundário a DECH aguda ou crónica1,26.
Embora os factores etiológicos da BO não estejam completamente esclarecidos,
suspeita-se de que a quimioterapia utilizada no regime de condicionamento,
infecção, assim como a reacção imune, estejam relacionados na patogénese desta
condição. É possível que a combinação de diferentes mecanismos possam levar ao
desenvolvimento da BO após o TCTH3,27,28.
Em linhas gerais, o tratamento é semelhante ao da DECH crónico, que consiste no
uso de corticóide e reintrodução ou aumento da dose dos imunossupressores. No
acompanhamento destes doentes deve afastar-se a presença de infecção pulmonar
aguda (através de exame radiológico, sorológico e lavado broncoalveolar). O
corticóide na dose de 1-1,5mg//kg/dia deve ser gradualmente reduzido em 6-12
meses. Deve-se realizar precauções para infecção (pseudomonas, P. juroveci,
fungos e CMV), medidas antirrefluxo e considerar corticóide inalatório e
broncodilatador na presença de variação significativa de fluxo na espirometria.
Pode ser considerado ainda o uso de imunoglobulinas1,3,13,15.
O tratamento da BO resulta na melhoria da função pulmonar em 8 a 20% dos
doentes24,29. Entretanto, a mortalidade nos doentes com BO seguido de TCTH é
elevada, com uma média de 65%17,24,27. Um estudo realizado por Chien e
colaboradores numa coorte de 12 anos demonstrou uma mortalidade de 9% após 3
anos, 12% após 5 anos e 18% após 10 anos em doentes com obstrução ao fluxo
aéreo. Quando esta condição estava associada ao DECH a mortalidade foi de 22%
após 3 anos, de 27% após 5 anos e de 40% após 10 anos17.
Pneumonia em organização (OP)
A OP é uma entidade clínica incomum no TCTH, mas é importante que seja
diferenciada da bronquiolite obliterante devido ao melhor prognóstico. Pode ser
idiopática ou associada a infecções, drogas, radiações ou doença do tecido
conjuntivo5,30. Em revisão de literatura, 4 de 296 doentes submetidos a TCTH
tiveram OP30. Na Clínica Mayo, nos Estados Unidos, a incidência de OP foi de
1,7 % em 179 TCTH alogénicos que sobreviveram três ou mais meses30. A OP ocorre
quase que exclusivamente em TCTH alogénicos31 e deve ser incluída no
diagnóstico diferencial das doenças com alteração do espaço aéreo que não
respondem aos antibióticos. Apresenta-se geralmente com tosse seca, dispneia e
febre. Raramente é uma doença assintomática. O exame físico pode demonstrar
crepitações inspiratórias. A tomografia de tórax revela consolidação do espaço
aéreo, aspecto em vidro despolido e opacidades nodulares. Os testes de função
pulmonar mostram redução da capacidade de difusão de monóxido de carbono e da
capacidade pulmonar total1,3,7-8. A confirmação do diagnóstico é feita por
biópsia transbrônquica ou cirúrgica1,31. A histologia mostra presença de
fibrose intraluminal consistindo de plugsde fibroblastos imaturos semelhante a
tecido de granulação obliterando a via aérea distal, ducto alveolar e espaço
alveolar1. O tratamento de escolha é o uso de corticóide na dose de 0,75 a 1,5
mg/kg/dia 1 a 3 meses, seguido de 40 mg/dia 3 meses, com redução progressiva em
um ano1. Aproximadamente 80% dos doentes respondem rapidamente ao
tratamento1,3.
Obstrução ao fluxo aéreo (OFA)
A OFA é uma anormalidade funcional caracterizada por uma razão VEMS/CVF (volume
expiratório máximo no primeiro segundo/capacidade vital forçada) reduzida
associada a VEMS também reduzido, nem sempre associada a sintomas
respiratórios8. Chien et al, em 2004, em estudo retrospectivo envolvendo 915
doentes, mostraram que o declínio do VEMS 100 dias após TMO esteve associado a
um risco aumentado de alterações obstrutivas fixas do fluxo aéreo (RR : 2,6/ /
IC 95%; 2,1 ' 3,1) , mas não ao aumento de mortalidade (RR : 0,86 / p = 0,05).
Doentes com rápido declínio do VEMS entre 100 dias e um ano tiveram risco
aumentado de mortalidade (p < 0,001)21. Os principais factores de risco
descritos para OFA são DECH crónica, uso de metotrexato e bussulfano22,25. O
uso de corticóide inalatório e broncodilatador está indicado para aqueles que
apresentam resposta positiva nos testes de função pulmonar21,22,25.
Síndroma da pneumonia idiopática (SPI)
A pneumonia idiopática ocorre geralmente nos primeiros 120 dias pós-transplante
com uma incidência média de 7,6% nos transplantes alogénicos e 5,7% nos
autólogos13.
Os factores de risco incluem DECH, diagnóstico primário de leucemia, idade mais
avançada do receptor, ICT, quimioterapia pré-transplante e sorologia do doador
positiva para citomegalovírus13,32. A SPI caracteriza-se por um infiltrado
pulmonar difuso, de origem não infecciosa, com os seguintes critérios
diagnósticos: 1 ' Evidência de infiltrado alveolar difuso, multilobar,
evidenciado na radiografia simples ou tomografia computadorizada do tórax,
sinais e sintomas de pneumonia, evidências de alterações fisiológicas
pulmonares, como aumento do gradiente alveolo-arterial de oxigénio, presença de
distúrbio ventilatório restritivo novo ou o agravamento do distúrbio
preexistente nos testes de função pulmonar; 2 ' Ausência de evidências de
infecção do tracto respiratório activa evidenciado pela cultura negativa do
lavado broncoalveolar para bactérias, fungos e vírus, citologia negativa para
inclusões de CMV, fungos e Pneumocystis jurovecino lavado broncoalveolar e
biópsia transbrônquica, caso as condições do doente permitam a sua
realização1,9,13. O tratamento é apenas de suporte. O uso de corticóide parece
ser ineficaz. Os doentes usualmente apresentam complicações infecciosas1.
Hemorragia alveolar difusa (HAD)
A hemorragia alveolar difusa é uma complicação não infecciosa descrita
inicialmente por Robbins e colaboradores33. A incidência em transplante
autólogo e alogénico varia de 5% a 21% e de 2% a 17%, repectivamente7.
São descritos os seguintes factores de risco para hemorragia alveolar difusa:
idade superior a 40 anos, ICT, transplante em portadores de tumores sólidos,
presença de febre alta, mucosite grave, insuficiência renal aguda e
trombocitopenia7,15,33,34. A hemorragia alveolar difusa é mais comum no
primeiro mês após o transplante, mas também pode aparecer na fase pré-
transplante. A evidência de sangue no lavado broncoalveolar, na ausência de
infecção, é fortemente sugestiva desta síndroma15,34. O quadro clínico
geralmente apre senta-se com dispneia, tosse, febre, infiltrado pulmonar difuso
e hemoptise1,9,33. Os critérios diagnósticos para HAD são: 1 ' Agressão
alveolar difusa manifestada por: infiltrado pulmonar multilobar, sinais e
sintomas de pneumonia, aumento do gradiente alveoloarterial de oxigénio e
doença pulmonar restritiva; 2 ' Ausência de infecção; 3 ' Lavado broncoalveolar
mostrando hemorragia de retorno de três brônquios subsegmentares ou presença de
20% ou mais de macrófagos com hemossiderina9,15. A patogénese permanece
desconhecida. Dados de necrópsia demonstram que a maioria dos doentes
apresentam dano alveolar difuso33. Há descrição que lesão pulmonar, células e
citocinas inflamatórias, e células T do doador podem estar associdos na sua
patogénese34. O tratamento é realizado com altas doses de corticóide,
geralmente 500 a 1 g de metilprednisolona diários15.
Cuidados intensivos e ventilação mecânica são geralmente necessários. Na
ausência de cuidados de suporte, a mortalidade aproxima-se de 100%34.
Doença venooclusiva pulmonar (DVOP)
A DVOP é uma complicação rara após TCTH. É caracterizada por proliferação e
fibrose da camada íntima de vénulas e veias pulmonares, ocasionando obstrução
vascular progressiva, com aumento da pressão arterial pulmonar9. A real
incidência da doença é desconhecida. Wingard e col. descreveram a síndroma em
19 de 154 necrópsias de TCTH alogénico. Entretanto, numa outra revisão de 71
necrópsias da Clínica Mayo, não foi encontrado nenhum caso de DPVO. A doença é
mais frequente em transplantes alogénicos, embora também tenham sido publicados
casos em transplante autólogo1. A doença é mais frequente em receptores
alogénicos que têm concomitantemente pneumonia intersticial e doença
venooclusiva hepática35. A patogênese da doença é desconhecida. Infecção,
irradiação e quimioterapia prévia (Carmustina®) são citados como possivelmente
associados a DVOP1. Dano endotelial pode ser a base da fisiopatologia desta
síndroma36. Apresenta-se com sintomas inespecíficos como dispneia, astenia e
tosse crónica. Com o agravamento da hipertensão pulmonar podem ser observados
ortopneia, cianose, dor torácica, dor abdominal causada por congestão hepática
e síncope1.
O exame físico pode revelar sinais associados a hipertensão pulmonar, como
crepitações bibasais, segunda bulha hiperfonética, edema de membros inferiores
e pressão venosa jugular elevada37. A radiografia de tórax é inespecífica e o
ecocardiograma revela presença de hipertensão pulmonar. A tríade composta por
hipertensão pulmonar, sinais de edema pulmonar na radiografia de tórax e
pressão de oclusão da artéria pulmonar normal sugerem fortemente o diagnóstico
de DVOP38. Não há um consenso para o tratamento da DVPO. O uso de anticogulante
oral está associado a melhoria da sobrevida38. Há relatos de caso que sugerem
que terapia com corticóide na dose de 0,75 a 1mg/kg/dia pode ser benéfica1,37.
Em virtude das limitações terapêuticas e da natureza progressiva da doença,
geralmente os doentes evoluem para óbito 2 anos após do diagnóstico38.
Distúrbios pulmonares linfoproliferativos (DPL)
Os DPL pós-transplante, embora infrequentes, representam uma complicação grave
ocasionada pela perda da imunidade celular T citotóxica. Os factores de risco
relatados são: doadores HLA não compatíveis, depleção de células T do enxerto,
uso de anticorpos anticélulas T monoclonais e globulina antitimócitos para o
tratamento ou prevenção da DECH. Embora, a sua incidência seja de 1%, quando
dois factores de risco estão associados esta incidência pode chegar a 8% e
aumentar para 22% quando três ou mais fatores de risco estão presentes9. O
diagnóstico definitivo depende de comprovação histológica39. O tratamento
inclui anticorpos monoclonais antilinfócitos B (anti-CD20) e redução da
imunossupressão40,41.
Síndroma da ¨pega¨ do enxerto (SPE)
A SPE é uma entidade clínica caracterizada pela associação de febre,
rasheritematoso e edema pulmonar não cardiogénico que ocorre geralmente no
período de recuperação dos neutrófilos pós TCTH. Esta síndroma tem sido
descrita principalmente após TCTH autólogo com uma incidência de 7 a 11%. A sua
etiologia ainda é desconhecida. O uso de factor estimulador de crescimento de
colónias de granulócitos parece aumentar a incidência e a gravidade desta
entidade. Os corticóides estão indicados quando ocorre envolvimento pulmonar
com desenvolvimento de insuficiência respiratória9,42.
Síndroma da toxicidade pulmonar por droga (STPD)
A STPD corresponde a um comprometimento pulmonar de leve a moderada intensidade
observada inicialmente após altas doses de quimioterapia em doentes com cancro
de mama que receberam transplante autólogo43,44. Os sintomas são inespecíficos
e incluem dispneia de esforço, tosse não produtiva e febre43.45. Os testes de
função pulmonar revelam redução da capacidade de difusão de monóxido de carbono
e distúrbio ventilatório restritivo leve a moderado. Opacidades tipo vidro
despolido podem ser observadas na tomografia do tórax. Outros achados incluem
opacidades lineares, nodulares e consolidação43. Ao contrário da pneumonia
idiopática, geralmente responde aos corticóides e tem bom prognóstico1.
Trombo citolítico pulmonar (TCP)
A síndroma do TCP é uma complicação pulmonar não infecciosa de origem
desconhecida. Ocorre exclusivamente em receptores de TCTH alogénico com DECH46.
A maioria dos doentes apresenta DECH activa na época do diagnóstico. Nos
estudos avaliados, os doentes apresentavam febre e tosse, sem descrição de
dispneia47,48. A radiografia de tórax é normal em 25% dos casos48. As
alterações mais comumente observadas são nódulos, infiltrado intersticial e
atelectasia1,47,48. A tomografia mostra na maioria das vezes múltiplos nódulos
periféricos48. A broncoscopia é necessária para o despiste de infecção, mas o
diagnóstico definitivo é histológico47,48. A histologia mostra lesões
vasculares oclusivas e enfarte hemorrágico causado por trombo49.
Embora enfartes hemorrágicos sejam similares aos vistos em infecções fungicas,
em biopsias de nódulos pulmonares relatadas, não foi identificada
infecção47,49. Ainda não há um consenso sobre tratamento. Em estudo recente, o
uso de corticóide associado a ciclosporina resultou em melhoria significativa,
em 1 a 2 semanas47. Em decorrência da prevalência de doença infecciosa em
achados de nódulos pulmonares nesta categoria de doentes, são preconizados
antibióticos de largo espectro, antifúngicos e corticóide sistémico48. Os
relatos da literatura descrevem melhoria em 1 a 2 semanas1.
Conclusão
As complicações não infecciosas são comuns após TCTH. A patogénese e os
critérios diagnósticos da maioria das complicações não estão claramente
definidos ou são de difícil realização, como a biópsia pulmonar.
Os tratamentos, embora efectivos, em alguns casos, necessitam de maiores
evidências.
Com a redução das complicações infecciosas é necessário o aperfeiçoamento dos
métodos diagnósticos e o desenvolvimento de medidas terapêuticas para as
complicações não infecciosas.
