Ganglioneuromatose intestinal difusa associada a adenocarcinomas do intestino
delgado
Introdução
As lesões neurofibromatosas do trato gastrointestinal compreendem lesões
hamartomatosas benignas, caracterizadas por um crescimento excessivo de células
ganglionares do sistema nervoso entérico. Podem expressar-se por distintas
formas e, por esse motivo, foram-lhes atribuídas diversas designações como
neurofibromatose intestinal, ganglioneuromatose, neurofibromatose difusa
plexiforme, displasia intestinal neuronal e polipose ganglioneuromatosa difusa.
Surgem frequentemente num contexto sindrómico associadas à neurofibromatose
tipo 1 (NF1) ou à síndrome de neoplasias endócrinas múltiplas tipo 2b (NEM2b),
também se encontrando descrita na ausência destas doenças sistémicas. A
ganglioneuromatose intestinal (GNI) pode sobrevir numa forma polipóide,
manifestando-se por pólipos isolados compostos por células fusiformes e células
ganglionares, numa forma de polipose múltipla, mais comum no íleon terminal e
cólon, ou numa forma difusa, caracterizada por hiperplasia do plexo mioentérico
e proliferação infiltrativa do tecido ganglioneuromatoso ao longo da parede de
várias ansas intestinais1. Embora considerada uma lesão benigna pode muito
raramente estar associada a degeneração neoplásica do epitélio intestinal2, com
alguns casos de transformação maligna documentados na literatura3-8.
Caso clínico
Apresentamos o caso de uma mulher de 54 anos de idade, com queixas de
enfartamento gástrico e distensão abdominal com vários anos de evolução. Sem
emagrecimento recente, referia episódios de diarreia com início após
colecistectomia por colecistite litiásica 6 anos antes, mencionando também um
episódio de pancreatite aguda no passado. Antecedentes de fibromiomas uterinos,
sem mais história pessoal ou familiar de patologia oncológica e medicada apenas
com omeprazole. Em 2004, para estudo destas queixas tinha realizado um trânsito
do intestino delgado que evidenciara uma volumosa dilatação do duodeno na
transição da 2.a para a 3.a porção, suspeitando-se de uma síndrome da artéria
mesentérica superior. O restante estudo do delgado mostrava ligeiro aumento do
calibre das ansas, sem outras zonas dilatadas, também presente em TC abdominal,
mas não valorizado. A EDA nessa mesma altura mostrava uma papila de Vater
proeminente e irregular e um pólipo pediculado adjacente. Contudo, as biopsias
da papila mostraram apenas uma mucosa com lesões inflamatórias sem displasia.
Este estudo foi complementado por uma colonoscopia com polipectomia de 5
adenomas tubulovilosos (< 10 mm).
Seguida durante alguns anos pelo médico assistente, foi posteriormente
referenciada à nossa consulta por agravamento da sintomatologia. Não
apresentava alterações quer ao exame físico quer no estudo laboratorial e, numa
nova EDA, identificava-se um pólipo pediculado com 5 cm ao nível da 2a porção
duodenal, submetido a ressecção endoscópica (fig._1), descrito histologicamente
como pólipo hiperplásico. As biopsias da papila revelaram novamente um
infiltrado inflamatório misto sem alterações epiteliais. Era também visível um
aspeto pseudopolipoide das pregas duodenais (figs._2_e_3). Realizou angioTC
abdominal que excluía síndrome da artéria mesentérica superior, mas mostrava
dilatação de ansas do delgado e dilatação da via biliar principal (1,1 cm)
condicionada por espessamento parietal irregular do duodeno e do jejuno (fig.
4), identificando-se também um nódulo no processo uncinado pancreático (2,9 x
1,8 cm). A ultrassonografia endoscópica (fig._5) mostrou espessamento difuso da
mucosa e submucosa (11mm) e a citologia da punção do nódulo pancreático mostrou
apenas grupos de células ductais normais. Foram repetidas biopsias endoscópicas
da mucosa duodenal pseudopolipoide, sendo evidentes criptas dismórficas e
hiperplásicas, em cuja lâmina própria se observava um infiltrado inflamatório e
uma proliferação fusocelular com células de citoplasma eosinófilo sugestivas de
células ganglionares (fig._6). No estudo imunohistoquímico a proliferação
fusocelular mostrou positividade para a S100 e as células ganglionares para
NSE, confirmando a sua origem nervosa, e compatível com uma polipose
ganglioneuromatosa intestinal. (fig._7 e fig._8). A panqueratina MNF116 e os
marcadores endócrinos cromogranina A e sinaptofisina eram negativos. Estes
aspetos estavam já presentes nas amostras do passado, quando revistas as
lâminas das peças de polipectomia e biopsias da papila duodenais. O doseamento
de vários parâmetros hormonais era normal, os anticorpos para doença celíaca
eram negativos, a ecografia da tiroide com punção revelara 2 nódulos coloides e
uma cintigrafia para recetores da somatostatina não individualizava lesões. A
presença de uma mancha café-au-lait (fig._9) levantou a suspeita de uma
associação com NF1; no entanto, o estudo efetuado, incluindo RMN-CE e
radiografia do esqueleto, não revelou outras características necessárias para o
seu diagnóstico. Igualmente, o estudo genético com pesquisa de mutações nos
genes RET (recetor tyrosine kinase), NF1, Von-Hippal-Lindau, succinato
desidrogenase subunidade B e D foi negativo.
Manteve vigilância endoscópica e imagiológica, continuando a evidenciar-se um
espessamento no delgado desde o início da 2.a porção duodenal, sem zona de
transição evidente para ansas normais e ansas dilatadas, que atingiam um
calibre máximo de 7,5 cm. Dado o caráter difuso, a cirurgia não parecia uma
opção válida, pelo que se manteve a mesma atitude expectante. Ocorreu
agravamento gradual da sintomatologia, com episódios frequentes de distensão
abdominal, sem paragem da emissão de gases ou fezes, mas com
hiperperistaltismo, dor abdominal tipo cólica, diarreia e vómitos ocasionais,
associados a perda ponderal. Em reavaliação imagiológica por TC, num desses
episódios, identificou-se uma formação polipoide com 7,5 cm de diâmetro que se
invaginava no interior de outra ansa, condicionando uma dilatação marcada do
jejuno proximal. Após resolução do quadro de sub-oclusão realizou-se uma
laparotomia exploradora eletiva, identificando-se para além da distensão do
jejuno proximal uma massa polipoide de 15 cm, múltiplas lesões polipóides
sésseis da mucosa e conglomerados de nódulos mesentéricos (fig._10 e fig._11).
Optou-se por efetuar uma jejunectomia segmentar com 130 cm de extensão. As
lesões polipoides jejunais e mesentéricas correspondiam a uma proliferação de
células fusiformes (S100+) e ganglionares (NSE+) da submucosa, traduzindo,
respetivamente, um processo de ganglioneurofibromatose difusa do jejuno e
neurofibromas plexiformes do mesentério. Contudo, a lesão polipoide com 15 cm
correspondia a um adenocarcinoma mucinoso invasor, que infiltrava o tecido
adiposo mesentérico. Para além deste, encontraram-se na peça operatória mais 2
adenocarcinomas invasores síncrones com padrão tubular e doença metastática nos
gânglios linfáticos regionais. Uma outra lesão polipoide correspondia a um
adenoma tubular com morfologia de neoplasia intraepitelial de baixo grau. O
estadiamento TNM/AJCC correspondia deste modo a uma lesão T3N2 Mx/estádio IIIB,
pelo que foi proposta para realização de quimioterapia em esquema de
capecitabina e oxiplatina. Não se verificaram novos episódios suboclusivos ou
de distensão abdominal, num período de observação de 5 meses.
Discussão
A GNI inclui-se dentro das síndromes não-hereditárias de polipose
hamartomatosa. Compreende uma proliferação benigna das células nervosas
ganglionares, fibras nervosas e células da glia9. Embora vários genes de
suscetibilidade tenham sido determinados para outras poliposes, nenhum gene
individual foi identificado para a GNI, atribuindo-se o seu desenvolvimento a
um fator de crescimento solúvel de células nervosas10.
Ocorre frequentemente associada à NF1 ou à síndrome NEM2b, podendo ser a sua
manifestação inicial. Aproximadamente 25% dos doentes com NF1, uma doença
neurocutânea caracterizada pela presença de tumores benignos das bainhas
nervosas, apresenta neurofibromatose que acomete o trato digestivo com
múltiplos ganglioneuromas11. Também a síndrome NEM2b, caracterizada pela
presença de feocromocitoma, carcinoma medular da tiroide e neuromas
mucocutâneos, se associa a ganglioneuromatose gastrointestinal12. Além destas
associações, estão ainda descritos casos de ocorrência familiar e em polipose
cólica juvenil e adenomatosa13-15. Tal como no caso descrito, pode igualmente
ocorrer como achado isolado sem evidência clínica de síndromes polipoides ou
neurocutâneas e de neoplasias endócrinas múltiplas16,17.
Os ganglioneuromas gastrointestinais podem incluir-se num de 3 grupos:
ganglioneuromas polipoides isolados, polipose ganglioneuromatosa e
ganglioneuromatose difusa1. Cada uma delas acomete mais frequentemente o cólon
e reto e menos frequentemente o intestino delgado, estando descritos alguns
casos localizados ao trato digestivo superior1,18. A apresentação clínica
correlaciona-se com a localização e extensão das lesões e seu efeito na
motilidade gastrointestinal, podendo manifestar-se como alteração dos hábitos
intestinais, dor abdominal, obstrução intestinal, hemorragia ou como massas
abdominais17. No caso de associação com a NF1, os achados clínicos incluem
manchas café-au-lait, efélides, nódulos de Lisch e displasias ósseas (tabela
1)19. Já no contexto da síndrome NEM2b podem estar presentes o habitus
marfanoide, neuromas muco-cutâneos, hipertrofia dos nervos da córnea e
múltiplas alterações músculo-esqueléticas. Doentes com NEM2b e
ganglioneuromatose apresentam-se tipicamente numa idade jovem e com alterações
da motilidade gastrointestinal20. No caso clínico apresentado, uma associação
com NF1 ou com a síndrome NEM2b foi afastada, não cumprindo os respetivos
critérios de diagnóstico.
Numa forma difusa de GNI como aquele que descrevemos, com proliferação das
lesões na submucosa originando dilatações do intestino delgado, pode ocorrer
diarreia, síndrome de má absorção, distensão abdominal e, em casos mais graves,
oclusão e perfuração intestinal21. O tamanho das lesões é variável, desde
lesões milimétricas a massas de 17 cm, que causam estreitamentos luminais
semelhantes a uma estenose por carcinoma. A TC pode revelar esse estreitamento
e espessamento circunferencial das ansas intestinais afetadas e, em alguns
casos de atingimento ileal, pode estar presente o sinal do pente, simulando a
doença de Crohn21,22.
Embora não se encontrem alterações endoscópicas características, alguns aspetos
podem sugerir o diagnóstico. Por um lado, a proliferação de células nervosas
intramucosas eleva o epitélio e origina a formação de lesões subepiteliais de
aspeto digitiforme, de tamanho e distribuição variáveis. Enquanto em alguns
casos estas lesões são diminutas e atapetam parte de um segmento intestinal, em
outros a dimensão das lesões resulta numa estenose. Por outro lado, as
alterações da inervação da parede intestinal devido à hiperplasia do plexo
mioentérico e de outras estruturas do sistema nervoso autónomo do trato
digestivo determinam alterações segmentares de contração intestinal e desenham
um aspeto tubular do seu lúmen5. Esta aparência era claramente identificada no
caso clínico que descrevemos, quer quanto ao espessamento difuso da parede
duodenal visível na ultrassonografia endoscópica, quer no pregueamento
pseudopolipoide do duodeno visível na endoscopia. As biopsias endoscópicas são
um dos pilares diagnósticos, contudo, as amostras colhidas podem proporcionar
apenas fragmentos de mucosa indemne sobrejacente às lesões, dada a sua
localização variável na parede digestiva17. É característica a proliferação de
fibras nervosas, células ganglionares e células da glia, desde uma expansão
hiperplásica fusiforme do plexo mioentérico a uma proliferação
ganglioneuromatosa transmural e irregular que distorce o plexo mioentérico e
infiltra a parede intestinal adjacente. A imunohistoquímica proporciona uma
preciosa ajuda ao diagnóstico. A imunorreatividade das células ganglionares
para a proteína S100, proteína ácida fibrilar glial, vimentina, enolase
neurónio específica e sinaptofisina confirma a origem nervosa da proliferação
celular5. A dificuldade diagnóstica resulta não só do seu aspeto endoscópico e
imagiológico inespecífico, mas também da sua baixa incidência, não sendo
considerada ab initiono diagnóstico diferencial deste género de lesões. Este
terá de ter em conta as várias neoplasias epiteliais e do estroma
gastrointestinal, bem como os linfomas do tubo digestivo, nomeadamente numa
apresentação sob a forma de polipose linfomatosa.
Neste caso que descrevemos, não se adotou nenhuma atitude diagnóstica invasiva
suplementar relativamente ao nódulo pancreático, uma vez que, por um lado, o
controlo por TC revelava estabilidade das suas dimensões, e por outro lado, a
cintigrafia de recetores de somatostatina, as características imagiológicas e o
doseamento de diversos parâmetros laboratoriais não favorecia a hipótese de
tumor neuroendócrino. Embora o estudo citológico mostrasse apenas grupos
celulares coesivos de células ductais normais, não seria de excluir a hipótese
de se tratar de um ganglioneuroma pancreático.
Como se sabe, há uma conhecida associação entre o carcinoma do cólon e a
polipose adenomatosa. No entanto, no que concerne às síndromes de polipose
hamartomatosa, apenas a polipose de Peutz-Jeghers e a polipose juvenil implicam
um acréscimo no risco de malignidade. Já a relação entre GNI e malignidade não
está consistentemente estabelecida. Contudo, apesar de numa revisão elaborada
por Shekitka e Sobin que incidiu sobre 43 doentes com ganglioneuromas
gastrointestinais seguidos entre 3,3 e 24 anos não se ter verificado nenhum
caso de carcinoma intestinal23, a coexistência da GNI com o adenocarcinoma do
intestino delgado e colorretal foi reportada em algumas ocasiões3-8. Um facto a
realçar é que na maioria desses casos, tal como no caso aqui apresentado, a
ganglioneuromatose não se encontrava associada à NF1. Esta associação com o
adenocarcinoma intestinal legitima alguma incerteza quanto à orientação
terapêutica destas situações. No caso de ganglioneuromas polipoides isolados ou
numa polipose ganglioneuromatosa circunscrita a um curto segmento digestivo, o
tratamento adequado será primariamente cirúrgico no caso de estenose,
invaginação ou alterações da motilidade gastrointestinal que ocasionem sintomas
suboclusivos que não respondam ao tratamento médico. Tal deverá também ser
ponderado sempre que se suspeite de uma lesão neoplásica. Já no caso de um
atingimento difuso do intestino delgado, como no caso aqui apresentado, com
necessidade de ressecções alargadas e inerente risco síndrome de intestino
curto, a decisão sobre uma intervenção cirúrgica é mais delicada. Contudo,
embora não se encontrem casos descritos na literatura, tal poderá ser
contornado com a realização de um transplante intestinal.
