Alergia às proteínas do leite de vaca em adolescente com anafilaxia: uma opção
terapêutica inovadora
Introdução
As reações adversas a alimentos dividem-se em 2 tipos: as de causa alérgica,
mediadas por mecanismos imunológicos nos quais pode participar ou não a IgE
(alergia alimentar IgE ou não-IgE mediada), e as devidas a outras formas de
hipersensibilidade / intolerância; esta última inclui as causas metabólicas/
enzimáticas, farmacológicas, tóxicas e idiopáticas1. Nas últimas décadas, a
alergia alimentar tem assumido uma prevalência e gravidade crescentes,
estimando-se que atinja atualmente 5% das crianças com menos de 5 anos e 4% dos
adolescentes e adultos2. A apresentação clínica é variável, podendo ocorrer
manifestações mucocutâneas, respiratórias, gastrintestinais e, em alguns casos,
anafilaxia. As manifestações gastrintestinais são comuns2 (vómitos, diarreia,
esofagite e gastrenterite eosinofílicas, proctocolite alérgica) e entram no
diagnóstico diferencial com outros distúrbios deste foro, impondo em muitos
casos o apoio do gastrenterologista. Trata-se atualmente de uma patologia
relativamente à qual, para além da evicção alergénica, as opções terapêuticas
específicas são muito limitadas. A possibilidade de uma abordagem ativa, para
induzir a tolerância alimentar, tem sido empreendida com sucesso variável3-5.
Nos primeiros anos de vida, a alergia às proteínas do leite de vaca (APLV)
afeta cerca de 2,5% das crianças e, considerando as formas IgE (cerca de 60%) e
não-IgE mediadas, constitui a alergia alimentar mais comum em idade
pediátrica6. Na maioria das crianças é ultrapassada até à idade escolar, mas
uma percentagem considerável mantém a clínica durante a segunda década de
vida6,7. O tratamento convencional da APLV consiste na evicção das proteínas do
leite de vaca (LV), para além da resolução dos episódios agudos.
Nos casos de APLV persistente grave, o prognóstico é menos favorável e a
probabilidade de acidentes por exposição a alergénio oculto é elevada, com uma
prevalência anual que pode chegar a 20% dos doentes6.
Torna-se essencial, portanto, a identificação de uma alternativa terapêutica, o
que justifica o forte empenhamento na investigação de indução de tolerância
alimentar ao LV3-5.
Caso clínico
Adolescente do sexo masculino, 16 anos de idade, com antecedentes familiares de
atopia (mãe) e pessoais de asma intermitente e rinite alérgica persistente
moderada (sem terapêutica preventiva), e urticária ao frio, encontrando-se
sensibilizado a pólenes de gramíneas e de oliveira e a ácaros do pó doméstico.
No 1.◦ ano de vida foi-lhe diagnosticada APLV, tendo sido seguido em consulta
de Imunoalergologia, onde terá sido recomendada a evicção de proteínas de LV e
proposta alimentação com soja. Nos últimos anos acabou por abandonar a referida
consulta, referindo como motivo o desânimo e a ausência de alternativas
terapêuticas.
Em fevereiro de 2010, no bar do nosso hospital, poucos minutos após ingerir um
folhado de salsicha que desconhecia conter queijo, teve uma reação anafiláctica
(urticária generalizada, dificuldade respiratória e tonturas, sem perda do
conhecimento). Não era portador de dispositivo para autoadministração de
adrenalina. Foi transportado ao Serviço de Urgência onde foi tratado com
adrenalina e metilprednisolona, com resolução do quadro em 6 horas. Foi
referenciado à consulta de Imunoalergologia da nossa Unidade, referindo ter
tido várias reações anafilácticas com alergénio oculto na adolescência, que
motivaram internamentos. Foi-lhe prescrito corticóide nasal para controlo da
rinite, esquema de crise de asma com agonista beta-2 de curta ação inalado e
esquema terapêutico em caso de anafilaxia por contacto acidental com LV
(dispositivo para autoadministração de adrenalina, anti-histamínico e
corticóide sistémico).
Em março de 2010 apresentava IgE específicas (ImmunoCAP®, Phadia, Uppsala,
Suécia) positivas para LV (59,8 KU/L), caseína (53,3 KU/L), _-lactoalbumina
(6,92 KU/L) e _-lactoglobulina (0,87 KU/L) (valores normais < 0,10 KU/L), assim
como testes cutâneos com extratos comerciais (Laboratórios Leti, Madrid,
Espanha) positivos para LV (6mm de pápula média), caseína (8 mm), _-
lactoalbumina (11 mm) e _-lactoglobulina (7 mm). Nessa altura, considerando o
quadro clínico, e após explicação detalhada dos riscos e das vantagens do
procedimento, é proposto ao adolescente e à família iniciar um protocolo de
indução de tolerância às proteínas do LV (detalhado na tabela_1).
Foi recomendada a ingestão diária das doses de manutenção, sempre após a
refeição e sem exercício físico vigoroso nas 2 horas subsequentes. Cerca de 5
dias após ter iniciado a dose de 100 ml 2 vezes por dia (3.a visita),
manifestou dor abdominal tipo cólica, reprodutível, imediatamente após a toma
da manhã, acompanhada de vómito e dispneia que resolveu com salbutamol.
Contactou a equipa médica e foi-lhe dada indicação para reduzir a dose para
metade, que manteve sem mais intercorrências até à visita seguinte.
Não se verificaram mais intercorrências significativas até ao final do
protocolo, cumprindo atualmente uma dieta sem restrições, com indicação para
manter ingestão diária mínima de 200 ml de LV. Tem programadas consultas
trimestrais. Em novembro de 2010 repetiu estudo analítico que evidenciou
diminuição das IgE específicas para LV (25,8 KU/L) e caseína (35,4 KU/L) e
elevação da IgE específica para _-lactoalbumina (23,2 KU/L) e _-lactoglobulina
(1,76 KU/L).
Discussão
Os mecanismos imunológicos implicados no aparecimento da alergia alimentar
ainda não estão totalmente esclarecidos, embora provavelmente resulte de uma
ausência de tolerância oral, ou seja, a inexistência de uma resposta ativa do
sistema imunitário a um antigénio apresentado pela mucosa gastrintestinal. Nos
doentes alérgicos, porém, essa resposta pode ocorrer naturalmente ou ser
induzida. São vários os mecanismos responsáveis pela aquisição de tolerância,
nomeadamente a indução de anergia clonal, a deleção clonal das células
efectoras e a supressão celular ativa. Os 2 primeiros mecanismos justificariam
a aquisição de tolerância favorecendo a alergia (intervenção de citocinas
solúveis ou por interação entre recetores da célula T e das células
apresentadoras de antigénio - CD80 e CD86) ou da deleção de clones de células T
antigénio-específicas (por apoptose), ocorrendo quando o organismo se encontra
exposto a elevadas concentrações de antigénio. O último, com indução de células
T reguladoras produtoras de citocinas anti-inflamatórias, corresponderia à
exposição mantida a baixas concentrações de antigénio.
O LV contém numerosas proteínas das quais 8 têm potencial alergénico, sendo as
caseínas (Bos d 8) e as _-lactoglobulinas (Bos d 5) as mais frequentemente
responsáveis pela ocorrência de APLV8.
As formas IgE-mediadas constituem mais de metade dos casos de APLV6,
apresentando-se habitualmente por sintomatologia (tabela_2) imediata, poucos
minutos após a ingestão, com quadros que variam desde apenas sintomas cutâneos
(urticária, angioedema) ou gastrintestinais (vómitos, dor abdominal, diarreia),
até quadros de anafilaxia potencialmente fatais2, mesmo com ingestão de
pequenas doses9.
Dos doentes com APLV, 18 a 50% desenvolvem alergias a outros alimentos6,10,11,
32 a 41% desenvolvem asma, 20% eczema atópico e 20 a 31% rinoconjuntivite10,
como é o caso do doente que reportamos. Muito embora no passado se acreditasse
que o prognóstico era favorável, destacamos que os dados mais recentes revelam
uma tendência para duração mais prolongada, reportando uma taxa de resolução da
APLV IgE-mediada de 64% aos 12 anos e de 79% aos 16 anos7, sendo a caseína o
alergénio mais associado a esta persistência7.
Tradicionalmente, a estratégia de abordagem adotada tem sido a dieta de evicção
e o tratamento dos episódios acidentais, com base na justificativa teórica de
que a ausência de exposição determinaria a deleção da memória imunológica. Esta
abordagem, contudo, não assegura níveis aceitáveis de controlo do risco de
ingestão dos alergénios na forma oculta, com consequente ocorrência de reações,
face à enorme variedade de produtos alimentares processados e em diferentes
situações, apesar do Decreto-Lei n.◦ 126/2005 ter vindo a alterar
significativamente a legislação da rotulagem ao introduzir o conceito de
alimentos com potencial alergénico majorde referenciação obrigatória nos
rótulos. Neste cenário de pluralidade de fatores não controláveis potenciadores
da ocorrência de reações adversas, com índices de gravidade elevados, como
documentado no presente caso clínico, tendência para duração mais prolongada, e
o forte impacto na qualidade de vida dos doentes e suas famílias, justifica-se
ponderar uma alternativa.
Pensando nos mecanismos primários de tolerância que ocorrem após a exposição a
alergénios alimentares, pode-se conceber que, utilizando a mesma metodologia é
possível induzir secundariamente o estado de tolerância em indivíduos que a
perderam ou que nunca adquiriram este estado de normalidade. Com o objetivo de
induzir tolerância e reproduzir o processo natural mais fisiológico, o
alergénio implicado deve ser preferencialmente apresentado, no caso dos
alergénios alimentares, no tubo digestivo, por via oral ou sublingual.
A indução de tolerância às proteínas do LV tem sido investigada em vários
centros, com diferentes protocolos e resultados bastante díspares12-17.
Atualmente, as metodologias são ainda muito variáveis, sobretudo na fase de
indução, em que nos protocolos convencionais há aumentos de dose diários ou a
intervalos de poucas semanas, enquanto nos protocolos rápidos (rush) os
aumentos de dose ocorrem em intervalos de minutos a horas; existem também
protocolos mistos. A ocorrência de efeitos secundários tem sido a regra nos
protocolos orais rápidos12,13. Por outro lado, a duração dos protocolos
convencionais é extremamente longa14, tratando-se portanto de uma terapêutica
morosa e que consome muito tempo, para doentes e médicos.
A administração de anticorpos monoclonais como terapêutica coadjuvante, tal
como no caso da dessensibilização a aeroalergénios com Omalizumab, foi também
já investigada no contexto de indução de tolerância alimentar, tendo
apresentado bons resultados18. Porém, o inovador protocolo misto que
desenvolvemos19, com uma fase de indução rápida seguida de uma abordagem um
pouco mais lenta, com via de administração sub-lingual e oral, usando como
extrato alergénico o LV em natureza não-diluído, mas prevendo adaptações de
doses, tem revelado excelente eficácia (com aquisição de tolerância para 200 ml
de LV em menos tempo) e segurança mesmo em quadros com clínica de anafilaxia
grave e sem necessidade de terapêutica imunológica coadjuvante,
independentemente dos níveis das IgEs específicas, tal como ocorreu no caso em
discussão, não tendo estas valor preditivo do sucesso do protocolo; no
acompanhamento deste caso observou-se a redução imediata das IgEs específicas
para LV e caseína, mas com subida da IgE específica para _-lactoalbumina e _-
lactoglobulina.
Este procedimento, realizado em centros especializados e por equipas médicas
experientes, com doentes e famílias esclarecidos e francamente motivados,
afigura-se como uma estratégia terapêutica inovadora em casos de APLV
IgEmediada, constituindo a única possibilidade de modificar a história natural
desta patologia comprovada por estudo controlados15-17, e conferindo proteção
relativamente à ingestão inadvertida, nomeadamente na forma de alergénio
oculto, o que permite uma melhoria significativa da qualidade de vida destes
doentes e dos seus familiares.
Durante a realização dos protocolos alguns fatores associam-se a um risco
aumentado de reações para doses previamente toleradas; o esforço físico
intenso, podendo associar-se a um processo de anafilaxia induzida pelo
exercício dependente da ingestão do alimento, tem sido, na nossa experiência, o
mais comum19. Esta possibilidade justifica que os doentes com história de
anafilaxia continuem a ser portadores de dispositivo para autoadministração de
adrenalina, mesmo após conclusão do protocolo. Especialmente na fase de
indução, a administração do alergénio não deverá ser feita em jejum19. A
terapêutica antialergénica indicada para o controlo das patologias coexistentes
deverá ser mantida durante todo o protocolo.
Por fim, salienta-se que os dados disponíveis até à data não permitem
estabelecer que a tolerância adquirida desta forma seja duradoura, pelo
contrário, os estudos apontam para a dependência da ingestão sustentada do LV,
podendo a sua interrupção levar à regressão do estado de tolerância
alcançado17,19,20.
