Síndrome de Gorlin-Goltz: caso clínico
INTRODUÇÃO
O Síndrome de Gorlin-Goltz (SGG) é também conhecido como síndrome de Gorlin,
síndrome dos basaliomas nevoides múltiplos, síndrome dos carcinomas
basocelulares ou quinta facomatose(1). Foi descrito pela primeira vez em 1894
por W. Jarich e J.C. White, mas foi apenas em 1960 que R.J. Gorlin e R.W. Goltz
estabeleceram a tríade clássica que o carateriza (carcinomas basocelulares
múltiplos, queratoquistos mandibulares e costelas bífidas)(2,3). A prevalência
na população geral, provavelmente subestimada, é de 1:57000 a 1:256000 e está
descrito em todos os grupos étnicos, com distribuição semelhante no sexo
masculino e feminino(1,3-7). É herdado de forma autossómica dominante, com
elevada penetrância (aproximadamente 97%) e expressão fenotípica variável
(1,4,7-9). A variabilidade de sinais e sintomas observada em indivíduos com a
mesma mutação sugere que haja uma interação entre fatores genéticos e
ambientais(3). Cerca de 30 a 50% dos doentes não tem história familiar,
resultando de mutações de novoou penetrância genética incompleta(3,5). Foram
identificadas como responsáveis por este síndrome várias mutações do gene
supressor tumoral PTCH1 (patched homolog 1 da Drosophila) localizado no braço
longo do cromossoma nove (q22.3-q31)(3,5,9). Este gene codifica uma proteína
transmembranar da via de sinalização Hedgehog, desempenhando um papel
fundamental no controlo do crescimento e desenvolvimento dos tecidos normais
(2,3).
Estão descritos mais de 100 sinais e sintomas relacionados com este síndrome
(8).
As manifestações clínicas mais comuns são:
Carcinomas_basocelulares_múltiplos, presentes em 50-97% dos doentes,
habitualmente a partir da adolescência e com maior incidência na raça branca e
em áreas do corpo expostas a radiação solar ou a radioterapia(2,6);
Queratoquistos_odontogénicos, maioritariamente mandibulares (três quartos dos
casos), estão presentes em 75-90% dos doentes, com pico de incidência na
adolescência(6,8,10,11);
Depressões_palmares_e/ou_plantares, presentes em 50-70% dos doentes, são
consideradas sinal patognomónico deste síndrome, mas raramente se desenvolvem
antes da segunda década de vida(2,3,11);
Calcificações_ectópicas_da_foice_cerebral, presentes em mais de 90% dos doentes
aos 20 anos de idade(10);
Malformações_esqueléticas,como costelas bífidas (presen- tes em 38-60% dos
doentes) e outros defeitos de fusão e modelagem das costelas; pectus excavatum,
deformidade de Sprengel, sindactilia ou outros defeitos das mãos e pés e
anomalias vertebrais (hemivértebras, fusão ou alongamento dos corpos
vertebrais; casos de espinha bífida oculta também foram descritos)(2,5,8).
Aproximadamente 60% dos doentes apresentam dismorfias craniofaciais, como
macrocefalia, bossas frontais, fenda lábio-palatina e hipertelorismo(9,10). O
meduloblastoma ocorre em cerca de 5% das crianças com SGG, com uma
predominância no sexo masculino (3:1)(2,8). Tem um pico de incidência aos dois
anos de idade, ao contrário daquele que ocorre isoladamente (sete anos) e há
evidência de que está associado a um melhor prognóstico(2,10). Quando o
meduloblastoma se apresenta numa criança antes dos dois anos de idade,
especialmente se for do subtipo desmoplásico é necessário investigar a presença
do síndrome (12). Outras neoplasias estão associadas ao SGG, como fibromas
cardíacos e ováricos (aproximadamente 2% e 20%, respetivamente); a ocorrência
de linfomas e meningiomas também foi descrita(9,10).
O diagnóstico diferencial depende da apresentação inicial e inclui síndromes
associados a hipertrofia (Síndrome de Sotos e de Beckwith-Wiedemann)(10) e
alguns síndromes cutâneos raros como o síndrome de Bazex, tricoepitelioma
múltiplo e síndrome de Muir-Torre(1,9).
É de extrema importância o reconhecimento atempado do SGG de forma a reduzir a
morbimortalidade destes pacientes (principalmente devida às neoplasias cutâneas
e cerebrais e à destruição e deformação oromaxilofacial)(9, 13).
CASO CLÍNICO
Adolescente de 11 anos, sexo feminino, segunda filha de um casal jovem, não
consanguíneo, saudável. Fruto de gestação vigiada, sem intercorrências, de
termo. Parto eutócico, com peso ao nascer 3474g (P50), comprimento 52cm (P90) e
perímetro cefálico 36cm (P50-90). Seguida em consulta de pediatria geral na
infância por macrocefalia. Evolução estaturo-ponderal no percentil 95.
Desenvolvimento psico-motor adequado à idade.
Referenciada à consulta de estomatologia do nosso hospital em 2011 por quistos
mandibulares recidivantes (já submetida a cirurgia excisional em 2008).
Realizou tomografia computorizada da mandibula, que revelou a presença de dois
quistos em relação com dentes molares (Figura_1) pelo que se procedeu a
cirurgia excisional (Figura_2). O exame anátomo-patológico revelou tratarem-se
de queratocistos odontogénicos, tendo sido encaminhada para a consulta de
pediatria geral. Ao exame objetivo apresentava macrocefalia e peso e estatura
acima do percentil 97, faciesgrosseiro, com bossas frontais, hipertelorismo,
base do nariz alargada, prognatismo e mal oclusão dentária (Figura_3). Sem
lesões da pele, nomeadamente, depressões palmares ou plantares, hiperqueratose
ou lesões sugestivas de carcinoma de células basais; sem escoliose ou outras
malformações esqueléticas aparentes. Efetuou estudo genético, que detetou uma
mutação em heterozigotia no gene PTCH1que não tinha ainda sido descrita
(mutação c.2179dupT/p.Cys727LeufsX11) no exão 14, confirmando a suspeita
clínica. Efetuou ecografia abdomino-pélvica, eletrocardiograma e
ecocardiograma, que não apresentaram alterações. A ressonância magnética
cerebral revelou discreta hipogenesia do corpo caloso.
A doente foi orientada para consulta de genética; a avaliação clinica e
imagiológica (ortopantomografia) dos familiares em primeiro grau (pais e irmã
de 18 anos), não revelou sinais sugestivos do síndrome. Aguarda observação por
dermatologia e oftalmologia. Quando atingir a maioridade ou desejar engravidar,
a doente deve ser encaminhada para consulta de Aconselhamento Genético.
DISCUSSÃO
O reconhecimento do SGG é um desafio, especialmente na criança, pois a maioria
das alterações majornão estão presentes antes da segunda-terceira década de
vida (5, 12). No caso clínico apresentado, a adolescente tinha já sido seguida
em consulta de pediatria para estudo da sua macrocefalia, mas na altura não
apresentava ainda nenhum sinal clinico majorsugestivo do síndrome. Estes sinais
habitualmente desenvolvem-se ao longo do tempo(13), como foi o caso do
aparecimento dos queratoquistos odontogénicos, anos mais tarde.
Em 1997, Kimonis(14) propôs uma modificação aos critérios antes definidos por
Evans(15) para o diagnóstico do SGG, baseado em critérios majore minor. Para o
diagnóstico, basta a presença de dois critérios majorou um majore dois minor
(14) (ver Quadro_I). A doente descrita apresenta um sinal major(queratoquistos
odontogénicos) e dois minor(macrocefalia e malformações congénitas '
faciesgrosseiro, com bossas frontais e hipertelorismo), cumprindo os
critérios de Kimonis.
No Quadro_II estão descritas outras anomalias associadas ao síndrome(3).
A demonstração da mutação no exão 14 do gene PTCH1confirmou o diagnóstico (1).
Dada a ausência de história familiar compatível, o exame físico e
ortopantomografias dos familiares em primeiro grau não terem alterações de
relevo, presume-se que tenha ocorrido uma mutação de novo.
Tendo em conta que estes pacientes são altamente sensíveis à radiação ionizante
(5), o seu uso no caso apresentado foi minimizado, tendo-se realizado apenas
exames complementares de diagnóstico inócuos para a adolescente (ultra-som e
ressonância magnética). O ecocardiograma e a ecografia abdomino-pélvica
permitiram a exclusão de fibromas cardíacos ou ováricos, malformações renais ou
outras. A ressonância magnética permitiu a exclusão de tumores intracranianos e
detetou uma hipogenesia do corpo caloso, aspecto associado ao síndrome(3). Dado
ser um síndrome com atingimento de vários órgãos e sistemas, após o
estabelecimento do diagnóstico, é necessária uma equipa multidisciplinar para
um adequado seguimento e tratamento atempado(9). A paciente deverá manter
seguimento regular por dermatologia (pelo menos anualmente, havendo mesmo quem
recomende observação médica a cada 3-4 meses)(10). A ortopantomografia está
indicada a cada 12-18 meses, a partir dos oito anos de idade(10).
Excisão cirúrgica, crioterapia, ablação com laser, terapia fotodinâmica e
quimioterapia tópica (ácido delta-aminolevulínico, 5-fluorouracil, imiquimod a
5%) são opções terapêuticas nos carcinomas basocelulares; a radioterapia deve
ser evitada (9,10). O uso tópico de antagonistas da proteína sonic hedgehogé
promissor (10). Os análogos da vitamina A (retinóides) podem ser utilizados na
quimioprevenção de lesões cutâneas novas, mas apresentam toxicidade importante
(7-9).
O tratamento dos queratoquistos é cirúrgico, devendo ser tratados de forma
conservadora dada a sua agressividade e alta tendência a recorrência (30-60%)
(5,7,8). O meduloblastoma necessita tratamento intensivo; os melhores
resultados obtêm-se com recessão agressiva, quimio e radioterapia(1). Mas o
risco relativo de neoplasias secundárias induzidas pela radioterapia
(carcinomas basocelulares múltiplos, tumores intracranianos ou nasosinusais) é
20-39 vezes superior à da população geral, pelo que deve ser um tratamento
preferencialmente de segunda linha, quando não há resposta à quimioterapia ou
há recorrência do tumor(1,12). Estes doentes necessitam ainda de proteção solar
estrita: devem utilizar óculos de sol com filtros de proteção 100% para raios
ultravioleta, evitar exposição solar no horário mais nocivo, utilizar fator de
proteção mínimo de 30 e repetir a aplicação a cada 2-3 horas e após o banho ou
transpiração(1).
O rastreio dos familiares e o aconselhamento genético são peremptórios(2).
Apesar de cerca de 70 a 80% dos doentes terem um progenitor afetado, este pode
não ser reconhecido, devido à enorme variabilidade fenotípica do síndrome(10);
o primeiro individuo afetado na família pode ter apenas pequenas alterações do
SGG, explicado pelo mosaicismo somático(13). O risco de transmissão para os
descendentes é de 50% (1). O diagnóstico pré-natal é possível através da
análise do ADN de células fetais obtidas por amniocentese ou biopsia de
vilosidades coriónicas e pode ser útil na prevenção de complicações (prever a
necessidade de parto distócico por macrocefalia e deteção de malformações
congénitas graves ou fibromas cardíacos)(1).
A sobrevida destes doentes, exceto nos casos em que há meduloblastoma, é boa
(5), sendo a maior preocupação o efeito estético do tratamento dos múltiplos
carcinomas basocelulares e queratoquistos, com implicações quer a nível
psicológico quer social(10).
CONCLUSÃO
Os queratocistos odontogénicos são o achado mais representativo do Síndrome de
Gorlin-Goltz na primeira e segundadécadas de vida, pelo que é maioritariamente
reconhecido entre dentistas e estomatologistas(2,9). Outros critérios major,
como carcinomas basocelulares e depressões palmoplantares habitualmente ocorrem
em idades mais avançadas(2). Assim, é deextrema importância um elevado índice
de suspeição por parte do pediatra para o diagnóstico deste síndrome, dando
especial relevância às alterações minor. No caso apresentado, a doente tinha
sido já estudada por macrocefalia; apresentava ainda outros sinais minor
(faciesgrosseiro com bossas frontais e hiper-telorismo)(14) mas a suspeita
diagnóstica apenas surgiu aquando do aparecimento de queratoquistos
odontogénicos recidivantes.
Após o estabelecimento do diagnóstico, é necessária uma equi- pa
multidisciplinar para um adequado seguimento e tratamento atempado(9). O
rastreio dos familiares e o aconselhamento genético são peremptórios(2). Estes
doentes são extremamente sensíveis a radiação ionizante, com propensão ao
desenvolvimento de basaliomas e meningiomas pelo que a exposição solar, a
radiação X e a radioterapia devem ser evitadas(2).
