Paraplegia espástica familiar tipo 4: antecipação ou variabilidade fenotípica?
INTRODUÇÃO
A Paraplegia Espástica Familiar (PEF), também conhecida como Doença de
Strümpell-Lorrain, é um grupo heterogéneo de doenças hereditárias
neurodegenerativas, sendo reportadas prevalências díspares na literatura
variando de 0,5 a 12/100000(1-4). Em Portugal, Silva et al, estima uma
prevalência de 2/100000(5). São características comuns às várias formas da
doença a fraqueza muscular e espasticidade progressivas e insidiosas dos
membros inferiores. A penetrância é incompleta e dependente da idade, é
estimada em 85% aos 45 anos de idade(1).
Fisiopatologicamente caracteriza-se por degenerescência das terminações do
feixe corticoespinhal, com atingimento predominante das terminações das fibras
mais longas que suprem os membros inferiores.
A maioria são de transmissão autossómica dominante, e cerca de 40% destas
formas correspondem ao tipo 4(5-7). A paraplegia espástica familiar tipo 4 está
associada à mutação do gene que codifica a espastina (SPG4). Apresenta elevada
variabilidade inter e intrafamiliar quer na idade de início quer na evolução
clínica(1,7,8). Alguns autores descrevem o fenómeno de antecipação para alguns
tipos da doença, nomeadamente no tipo 4, ou seja, doença de início mais precoce
e mais grave em gerações subsequentes(1,9-11).
O diagnóstico é sugerido fundamentalmente pela clínica sugestiva e história
familiar. Existe diagnóstico molecular em várias formas da doença,
possibilitando o diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-
implantatório.
CASO CLÍNICO
Criança do sexo feminino, cinco anos de idade, referenciada à consulta de
Neurologia Pediátrica por dificuldades na marcha com quedas frequentes, cansaço
fácil e tendência a marcha em bicos de pés. Os antecedentes pré ou peri-natais
e neonatais eram irrelevantes. Ao nível do desenvolvimento psico-motor era
notório o atraso na aquisição das etapas motoras, com início da marcha com
apoio aos 18 meses e sem apoio aos 24 meses de idade e sempre com grandes
dificuldades na corrida, sendo o desenvolvimento cognitivo normal. Na história
familiar eram evidentes sintomas semelhantes em vários familiares da linha
paterna, nomeadamente o pai de 33 anos, com antecedentes de cansaço fácil com a
marcha desde os 25 anos e actualmente com grandes dificuldades em deambular e
com disartria e disfagia; o tio paterno de 28 anos com sintomas idênticos desde
os 25 anos e já com grandes dificuldades de deambulação; a avó paterna de 53
anos que desde os 50 anos está depende de apoio de cadeira de rodas; e a bisavó
paterna de 72 anos com dificuldades em deambular sem apoio, desconhecendo a
idade do início dos sintomas (Figura 1).
Figura 1Heredograma
Ao exame neurológico apresentava dificuldades na marcha em calcanhares, sem
qualquer limitação na marcha em bicos de pés, hiperreflexia limitada aos
membros inferiores, clónus esgotável dos tornozelos, Babinski bilateral e
limitação da dorsiflexão das articulações tibiotársicas. A força muscular e os
reflexos osteotendinosos dos membros superiores eram normais. As sensibilidades
(dolorosa, térmica, vibratória e proprioceptiva) estavam preservadas. O
restante exame objectivo era normal.
Perante a clínica de fraqueza, espasticidade e hiperreflexia dos membros
inferiores numa criança com vários familiares com sintomatologia semelhante foi
colocada como hipótese diagnóstica a PEF. A apresentação familiar sugeria uma
forma da doença de transmissão autossómica dominante.
A ressonância magnética cerebral e medular foi normal, nomeadamente, sem
alterações de sinal da substância branca e em particular dos feixes piramidais,
da estrutura ou morfologia do corpo caloso.
O estudo molecular foi dirigido inicialmente à pesquisa de mutações, delecções
e duplicações do gene SPG3A, por ser a forma autossómica dominante que
frequentemente se manifesta na infância. Contudo, o estudo por DHPLC
(denaturing high-performance liquid chromatography) não identificou mutações,
nem a análise por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)
identificou delecções ou duplicações do gene SPG3A. Dada a forte suspeita
clínica de estarmos perante uma forma autossómica dominante da doença, foi
ainda realizado o estudo molecular do gene SPG4, por DHPLC, que identificou a
mutação missense c.1158T>G (p.Asn386Lys) em heterozigotia no exão 8, mutação já
descrita por outros autores e considerada causal(12), confirmando o diagnóstico
de PEF tipo 4.
DISCUSSÃO
A heterogeneidade clínica e genotípica são uma característica chave da PEF.
Mesmo dentro de cada família não existe consistência fenotípica, sendo
manifesta a grande variabilidade na idade de início dos sintomas, na gravidade
clínica e evolução da doença. Apesar de na PEF tipo 4, a idade média de início
dos sintomas serem os 30 anos, a doença poder-se-á apresentar em qualquer
idade. A doença tipicamente evolui inexoravelmente, habitualmente de forma
insidiosa, apesar de alguns indivíduos permanecerem apenas ligeiramente
afectados ou mesmo assintomáticos(7). Esta variabilidade justifica a
necessidade de uma vigilância adequada de familiares assintomáticos.
No presente caso é evidente que em gerações sucessivas a doença se manifestou
em idades progressivamente mais precoces e os sintomas são sucessivamente mais
graves e rapidamente progressivos, podendo este facto traduzir o fenómeno de
antecipação ou simplesmente a conhecida variabilidade fenotípica da doença.
Nesta família, a idade de início varia dos cinco aos 50 anos e diminui em média
22,5 anos ao longo das três gerações.
Os cinco indivíduos descritos nesta família distribuídos por três gerações, não
constituem número suficiente para concluir ou excluir antecipação.
O fenómeno de antecipação, ou seja, a diminuição da idade de início dos
sintomas e/ou o aumento da gravidade dos sintomas em geração subsequentes tem
sido descrito em estudos que envolvem várias famílias afectadas pela doença(11)
ou que estudam apenas uma família mas com muitos indivíduos afectados pela PEF
(10). Outros autores, pelo contrário, não encontram evidências suficientemente
consistentes que confirmem este fenómeno na PEF tipo 4(7).
Apesar de a maioria dos indivíduos afectados por esta forma da doença
apresentarem a forma pura da doença, a forma complicada da doença tem sido
descrita por vários autores(1,13). As formas complicadas associam-se a outras
manifestações, como défice cognitivo, epilepsia, retinopatia e neuropatia
óptica, ataxia, disartria, surdez, neuropatia periférica e ictiose, entre
outras. Nesta família, o pai do probando apresenta sintomas rapidamente
progressivos e também sinais de disfunção bulbar como a disartria e disfagia, o
que sugere uma forma complicada, não manifesta nos restantes familiares.
Deverá suspeitar-se de PEF em indivíduos com clínica característica e história
familiar positiva. Deverá ponderar-se o estudo genético molecular após a
exclusão de causas estruturais de paraplegia espástica. Dada a heterogeneidade
genotípica, o estudo molecular deverá ser dirigido pela clínica e forma de
hereditariedade subjacente. O estudo molecular do gene SPG4 deverá ser
realizado em doentes com a forma pura de paraplegia espástica familiar
autossómica dominante de início na idade adulta e o estudo do gene SPG3A em
formas puras autossómicas dominantes de início na infância. Contudo, à
semelhança do descrito neste caso clínico, em crianças afectadas em que há
familiares com doença de início na idade adulta, deve solicitar-se o estudo
molecular do gene SGP4, quer pela sua frequência quer pelo fenómeno de
antecipação, que tem vindo a ser associado a esta forma de PEF.
A disponibilidade de confirmar, em várias formas da doença, o diagnóstico
clínico com o estudo genético molecular, permite oferecer a possibilidade de
diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantatório, quando a
mutação, delecção ou duplicação causais são conhecidas.
CONCLUSÃO
O diagnóstico de paraplegia espástica familiar deve ser considerado em doentes
com sintomatologia característica, nomeadamente fraqueza muscular e
espasticidade limitadas aos membros inferiores, de evolução progressiva e
insidiosa, e história familiar positiva. O diagnóstico molecular deverá ser
dirigido pela clínica e formas de hereditariedade subjacentes a cada caso
individualmente. São, contudo, necessários mais estudos que envolvam grande
número de famílias, para esclarecer se o fenómeno de antecipação está de facto
associado à PEF tipo 4 ou se se trata apenas de variabilidade fenotípica.
