Seleção e uso de antibióticos em infecções intra-abdominais
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Seleção e uso de antibióticos em infecções intra-abdominais
Selection and use of anti-infective agents for intra-abdominal infections
Júlio Cezar Uili Coelho; Giorgio Alfredo Pedroso Baretta; Luciano Okawa
Serviço de Cirurgia do Aparelho Digestivo do Hospital de Clínicas da
Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR
Correspondência
INTRODUÇÃO
A cavidade peritonial é um espaço fechado e estéril, revestido em toda a sua
extensão por células mesoteliais. Além das vísceras, a cavidade contém cerca de
50 mL de líquido seroso.
Essa cavidade é altamente eficaz contra infecção através de três mecanismos: 1)
macrófagos residentes na cavidade, que são capazes de fagocitar e destruir
grande número de agentes infecciosos; 2) absorção de líquidos e partículas,
incluindo agentes infecciosos, através de linfáticos localizados na superfície
peritonial do diafragma. Os agentes infecciosos são transportados para o ducto
torácico e a corrente sangüínea, aonde são eliminados pelos mecanismos de
defesa sistêmica do organismo; 3) bloqueio e isolamento de um processo
infeccioso pelo epíplon e as vísceras adjacentes.
A invasão e proliferação de agentes infecciosos na cavidade abdominal provocam
processo inflamatório intenso. As infecções intra-abdominais difusas são
denominadas de peritonite, enquanto que as que foram isoladas e limitadas pelo
organismo dentro de um órgão intra-abdominal ou na cavidade peritonial são
chamados de abscesso. Infecção intra-abdominal complicada é definida como a
infecção que se estende além da víscera oca de origem para a cavidade
peritonial e é associada à formação de abscesso ou peritonite(29).
As infecções intra-abdominais são comuns e são associadas à elevada morbidade e
mortalidade, especialmente em certos grupos como idosos e imunodeprimidos. O
uso apropriado de antibióticos é fundamental para reduzir essas complicações.
O objetivo do presente estudo foi apresentar revisão da seleção e uso de
antibióticos em infecções intra-abdominais. A peritonite primária, que é
relacionada à disseminação de bactérias por via hematogênica ou diretamente
para a cavidade abdominal, na ausência de perfuração de uma víscera oca, não
será discutida.
Agentes infecciosos
Os agentes infecciosos associados às infecções intra-abdominais são os da flora
do trato gastrointestinal. Perfuração do trato gastrointestinal e
extravasamento da sua flora para a cavidade abdominal causam peritonite
secundária e ou formação de abscesso. O número e as espécies de agentes
infecciosos aumentam ao longo do trato gastrointestinal de 102 a 103 bactérias
por mL no estômago para 1011 a 1012 no intestino grosso. Na presença de
obstrução intestinal, de tumores e corpo estranho, o número de bactérias
aumenta expressivamente.
A flora do trato gastrointestinal consiste de bactérias anaeróbias facultativas
e obrigatórias, bactérias aeróbicas gram-negativas e bactérias aeróbicas gram-
positivas(6). Infecções hospitalares são causadas por flora mais resistente,
que incluem Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Proteus sp.,
Staphylococcus aureus resistente à meticilina, enterococos e Candida sp.
Abscessos secundários à pancreatite aguda ou infecção de pseudocistos
pancreáticos também são causados pela flora do trato gastrointestinal, que
alcançam o pâncreas, possivelmente, por translocação bacteriana através da
parede intestinal.
Materiais para cultura
Hemoculturas não são recomendadas para pacientes com infecções comunitárias por
não fornecerem informações relevantes (categoria A e grau 1 de recomendação do
Quadro 1). Espécimes coletados do sítio de infecção abdominal devem ser
representativos e não há benefícios em se coletar múltiplas amostras. Tanto
culturas para aeróbios quanto anaeróbios podem ser realizadas utilizando apenas
um único espécime de volume suficiente (mínimo de 0,5 mL de líquido ou tecido)
e transportadas ao laboratório em sistema de transporte para anaeróbios. O uso
de swabs deve ser evitado.
A realização do gram nos materiais coletados de infecções comunitárias também
não tem valor (categoria B e grau 2 de recomendação do Quadro_1). Por outro
lado, em infecções nosocomiais ou pós-operatórias, a realização do gram pode
ser importante para determinar a terapia específica para os germes gram-
positivos meticilino-resistentes(23). Susceptibilidade local ao S. aureus e
Enterococcus pode justificar a adição de vancomicina ao esquema terapêutico até
que os resultados das culturas estejam disponíveis.
Objetivos do uso de antibióticos
A maioria das infecções intra-abdominais, como apendicite aguda, úlcera péptica
perfurada, abscesso pancreático, necessita de intervenção cirúrgica ou de
drenagem percutânea para resolução do processo infeccioso. O uso de
antibióticos, entretanto, é fundamental para reduzir a possibilidade de falha
no tratamento através da diminuição na incidência de infecção intra-abdominal
persistente ou recurrente. Também reduz a incidência de septicemia, endocardite
bacteriana e infecção de ferida operatória.
Os objetivos da antibioticoterapia são a eliminação do microorganismo, redução
da chance de recidiva e diminuição do tempo de resolução dos sinais e sintomas
infecciosos. Os antimicrobianos devem ser administrados após o início da
ressuscitação volêmica com a finalidade de restabelecer a perfusão visceral
para que haja melhor distribuição da droga(22, 32).
Em algumas situações, como diverticulite aguda não complicada, somente o uso de
antibióticos, sem utilização de procedimento invasivo, pode ser suficiente para
a resolução do processo inflamatório.
Início do uso de antibióticos
Os antibióticos são geralmente iniciados quando se suspeita de diagnóstico de
infecção intra-abdominal, mesmo antes de se confirmar o diagnóstico(32). Os
antibióticos selecionados devem ser baseados nos agentes infecciosos mais
prováveis de serem encontrados no local de infecção (bactérias anaeróbicas e
bactérias entéricas gram-negativas) e se necessário, modificados após a
obtenção do resultado da cultura e antibiograma.
Seleção de antibióticos
No arsenal de medidas para redução das taxas de infecção cirúrgica, a
utilização apropriada do antibiótico exerce papel de destaque. Os antibióticos
são prescritos com finalidade profilática ou curativa de um processo infeccioso
(13).
A seleção do esquema de antibióticos deve ser baseada: a) no agente infeccioso
mais provável, b) na eficácia, c) na segurança (toxicidade e efeitos
colaterais, indução de resistência), d) no custo e, e) na comodidade posológica
(Quadro_2)(29). Quanto ao espectro, deve ser escolhido um antibiótico que seja
eficaz contra a flora a ser encontrada e que não confronte com a sensibilidade
bacteriológica do hospital em questão. A microflora do sítio cirúrgico é
variável de hospital para hospital. Hospitais de alta complexidade e com maior
número de doentes graves, tendem a apresentar perfil microbiológico mais
agressivo e resistente(12). Muitas vezes há necessidade de se associar drogas
e, sua farmacocinética é importante para que não sejam utilizados
antimicrobianos antagônicos, mas sim sinérgicos. A principal condição que
favorece a resistência bacteriana é o risco de alteração da flora microbiana.
Deve-se conhecer a farmacocinética da droga para a sua utilização correta. A
concentração inibitória mínima, meia-vida, metabolização, via de excreção e
dose inicial devem ser levadas em consideração(13).
Existem vários esquemas de eficácia comprovada no tratamento das infecções
intra-abdominais. O Comitê de Agentes Terapêuticos da Sociedade de Infecção
Cirúrgica realizou extensa revisão de artigos publicados sobre o uso de
antimicrobianos(21), que foi utilizada pela Sociedade de Infecção Cirúrgica
para desenvolver os "guidelines" de terapia antimicrobiana para infecções
intra-abdominais (22). Essas normas não consideram abscessos intra-
parenquimatosos hepáticos e esplênicos, infecções oriundas do trato
genitourinário ou infecções do retroperitônio, com exceção do pâncreas.
Excluem-se também infecções em pacientes com idade inferior a 18 anos e
peritonite primária (29). Para ratificar recomendações destes "guidelines",
utiliza-se um sistema de graduação da SADI (Sociedade Americana de Doenças
Infecciosas) (Quadro_1)(19).
Infecções intra-abdominais cirúrgicas comunitárias
Os agentes infecciosos mais prováveis são a E. coli e Bacteroides fragilis. Os
esquemas antibióticos mais recomendados são:
a gentamicina ou ceftriaxona ou fluoroquinolona associado a metronidazol ou
clindamicina. A gentamicina é melhor em custo, porém pior em toxicidade
(nefrotoxicidade e ototoxicidade). A ceftriaxona apresenta baixo custo e
toxicidade, comodidade posológica, porém, com chance maior de induzir
resistência. As quinolonas apresentam baixa toxicidade, vantagem nas infecções
pélvicas (DST), porém, são as mais caras. O metronidazol é melhor que a
clindamicina em eficácia, toxicidade e custo.
b'ampicilina/sulbactam ou amoxicilina/clavulanato ou amoxicilina/sulbactam:
vantagem de cobrirem enterococos.
c cefoxitina: bom para profilaxia e terapia de curta duração. Induz resistência
mais freqüentemente que os demais.
d'ertapenem: novo carbapenêmico como imipenem e meropenem, porém, com comodidade
posológica de 1 vez ao dia. Apresenta amplo espectro de ação antibacteriana para
cocos gram- positivos (CGP), bacilos gram-negativos (BGN) e anaeróbios. Não é
efetivo contra enterococos, MRSA e pseudomonas.
Analisando estes vários esquemas quanto à segurança, eficácia e custo, os
melhores antimicrobianos em infecções cirúrgicas intra-abdominais comunitárias
são:
1 ceftriaxona 2 g ev/dia + metronidazol 500 mg ev 8/8 h: principal vantagem é o
' custo.
2 ampicilina/sulbactam ou amoxicilina/clavulanato ou amoxicilina/sulbactam:
' menor indução de resistência.
Infecções intra-abdominais cirúrgicas hospitalares
Infecções pós-operatórias (nosocomiais) são causadas por flora bacteriana mais
resistente, como Pseudomonas aeruginosa, espécies de Enterobacter, Proteus,
Staphylococcus aureus resistentes à meticilina, Enterococcus e espécies de
Candida. Para essas infecções, esquemas antibacterianos mais complexos são
recomendados.
Infecções por BGN hospitalares como Pseudomonas e enterobactérias resistentes
associados a Bacteroides fragilis pode-se utilizar duoterapia ou monoterapia:
a'duoterapia: ceftazidima ou cefepime (grupo "CESP" ' que significa Citrobacter,
Enterobacter, Serratia e Proteus/Providencia) ou ciprofloxacino + metronidazol;
b'monoterapia: piperacilina/tazobactam ou ticarcilina/clavulanato: cobrem
enterococos ou também imipenem/cilastatina ou meropenem ou ertapenem (não cobre
Pseudomonas).
Os principais gram-negativos hospitalares são:
1'enterobactérias produtoras de beta-lactamase cromossômico ' induzíveis: grupo
"CESP" são o Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Providência e
Morganella. São bactérias com potencial de se tornar resistentes na vigência de
tratamento com beta-lactâmico. A melhor escolha são as cefalosporinas de quarta
geração como o cefepime. Pode-se utilizar fluoroquinolonas se o foco for urinário
e carbapenêmicos se os germes forem sensíveis a esses.
2 enterobactérias produtoras de "ESBL" que significa beta-lactamase de espectro
ampliado): o principal germe é a Klebsiella (50%). São bactérias resistentes à
cefalosporinas de terceira geração no antibiograma, porém, sensíveis as de
segunda geração. Os carbapenêmicos parecem ser a melhor escolha terapêutica.
Terapia Antifúngica
Candida albicans ou outros fungos são isolados em aproximadamente 20% dos
pacientes com perfuração aguda do trato gastrointestinal. Até mesmo quando um
fungo é identificado, não é necessária terapia antifúngica, a menos que o
paciente seja imunodeprimido (neoplasia, transplante ou doenças inflamatórias)
ou encontre-se em pós-operatório ou apresente infecção intra-abdominal
recurrente (categoria B e grau 2 de recomendação do Quadro_1).
Se a C. albicans for encontrada, a escolha apropriada é o fluconazol (categoria
B e grau 2 de recomendação do Quadro 1). Para as espécies resistentes a este
anti-fúngico, terapia com anfotericina B, caspofungina ou voriconazol é
indicada (categoria B e grau 3 de recomendação do Quadro_1). Os dois últimos
agentes são mais empregados em pacientes com disfunção renal por apresentarem
menor toxicidade que a anfotericina B (categoria A e grau 1 de recomendação do
Quadro_1).
Seleção de antibiótico empírico
Infecções oriundas do estômago, duodeno, via biliar e delgado proximal podem
ser causadas por germes aeróbios gram-positivos e negativos e organismos
facultativos. Perfurações do delgado distal podem levar a infecções causadas
por organismos aeróbios e facultativos gram-negativos. Anaeróbios, como o B.
fragilis, apresentam-se comumente em infecções derivadas do cólon. A
Escherichia coli é a bactéria gram-negativa facultativa mais comum encontrada
nas infecções intra-abdominais.
Nas infecções comunitárias intra-abdominais, o uso de antibióticos empíricos
deve ser contra gram-negativos aeróbios entéricos, bacilos facultativos e cocos
gram-positivos beta-lactâmicos susceptíveis (categoria A e grau 1 de
recomendação do Quadro_1). Cobertura contra bacilos anaeróbios obrigatórios é
necessária nas infecções de delgado distal e cólon e perfurações
gastrointestinais mais proximais com obstrução distal (categoria A e grau 1 de
recomendação do Quadro_1).
Agentes utilizados para tratamento de infecções nosocomiais em UTIs não devem
ser rotineiramente empregados em infecções comunitárias (28, 29). Em pacientes
com infecções comunitárias leves a moderadas devem ser empregados
antimicrobianos de menor espectro como ampicilina/sulbactam, cefazolina ou
cefuroxima/metronidazol, ticarcilina/clavulanato e ertapenem devido ao custo e
menor risco de toxicidade (categoria A e grau 1 de recomendação do Quadro_1).
Aminoglicosídeos não são recomendados como rotina em infecções comunitárias
intra-abdominais (categoria A e grau 1 de recomendação da Quadro_1), eles devem
ser reservados para pacientes alérgicos a beta-lactâmicos e como segunda
escolha nos esquemas de quinolonas.
Complementação do curso de antibióticos com formas orais de quinolona mais
metronidazol (categoria A e grau 1 de recomendação da Quadro_1) ou amoxicilina/
clavulanato (categoria B e grau 3 de recomendação da Quadro_1) é aceitável em
pacientes que toleram dieta via oral(8).
Em pacientes de alto risco (escore de APACHE alto, desnutridos, doenças
cardiovasculares, irresponsivos ao controle da infecção, imunodeprimidos como
transplantados, neoplasias e doenças inflamatórias) devem ser utilizados
esquemas antibióticos de amplo espectro como meropenem, imipenem/cilastatina,
piperacilina/tazobactan, ciprofloxacina mais metronidazol, ou cefalosporinas de
terceira ou quarta geração associadas ao metronidazol (categoria C e grau 3 de
recomendação do Quadro_1)(7, 10, 16, 24). Pacientes com permanência hospitalar
pré-operatória prolongada (maior que 2 dias) e uso prévio de antimicrobianos
podem ser susceptíveis a infecções recurrentes e requerem terapia para infecção
nosocomial (categoria C e grau 3 de recomendação do Quadro_1).
A antibioticoterapia para infecções estabelecidas deve ser mantida até a
resolução dos sinais clínicos da infecção, incluindo normalização da
temperatura e do hemograma e retorno da atividade gastrointestinal. O risco de
falha no tratamento é pequeno em pacientes sem evidências de infecção no
momento da suspensão do antimicrobiano(26).
Pacientes com evidências clínicas persistentes ou recurrentes de infecção
intra-abdominal após 5-7 dias de antibiótico devem ser submetidos a análise
diagnóstica com tomografia computadorizada ou ultra-sonografia e mantidos com
antibioticoterapia efetiva contra os germes inicialmente identificados
(categoria C e grau 3 de recomendação do Quadro_1).
Em infecções comunitárias intra-abdominais, a flora bacteriana encontrada é
quase sempre susceptível aos regimes antimicrobianos recomendados
empiricamente, portanto não há necessidade de se realizar cultura e
antibiograma de rotina. Por exemplo, nos casos de apendicite gangrenada ou
perfurada, vários estudos retrospectivos mostraram que não há benefícios na
coleta de culturas locais para a indicação de regimes antimicrobianos(4, 20).
Porém, para outras infecções, como as de cólon, há maior chance de falha se a
antibioticoterapia não for dirigida contra os germes isolados(3, 11). Com
relação a bactérias anaeróbias, há maior e crescente resistência para a
clindamicina, cefoxitina, piperacilina e quinolonas(1, 11).
Nas infecções após cirurgias eletivas ou de emergência, a flora encontrada é
geralmente mais resistente. Os germes encontrados são similares aos das
infecções nosocomiais e os anaeróbios não são encontrados com freqüência. A
mortalidade e a falha na resposta terapêutica são maiores se não for iniciada
antibioticoterapia empírica contra os germes mais prováveis (categoria C e grau
3 de recomendação do Quadro_1)(9, 23).
Cobertura antimicrobiana de rotina contra Enterococcus não é necessária em
infecções intra-abdominais comunitárias (categoria A e grau 1 de recomendação
do Quadro_1), porém deve ser realizada, de acordo com os testes de
susceptibilidade, naqueles com infecções nosocomiais em que esta bactéria foi
identificada (categoria B e grau 3 de recomendação do Quadro_1).
Esquemas de antibióticos não recomendados
Alguns antibióticos não devem ser utilizados isoladamente pela falta de
cobertura antimicrobiana adequada(6). A cefazolina e outras cefalosporinas de
primeira geração, penicilina, ampicilina, cloxacilina, eritromicina e
vancomicina não devem ser utilizadas empiricamente, a menos que combinadas com
outros agentes eficazes, devido a cobertura bacteriana inadequada. Metronidazol
e clindamicina não devem ser utilizados isoladamente por não apresentarem
cobertura adequada contra bactérias entéricas facultativas. Aminoglicosídeos,
aztreonam, polimixinas, cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima também não devem
ser utilizados isoladamente por não apresentarem atividade anaerobicida
adequada.
O cloranfenicol e moxalactam devem ser evitados pela possibilidade de
complicações graves, como anemia aplástica e hemorragia, respectivamente.
Duração da antibioticoterapia
Os antibióticos devem ser utilizados nas infecções intra-abdominais
(peritonites e abscessos) até a normalização da temperatura e do leucograma e a
melhora das manifestações clínicas de infecção (inapetência, náuseas, vômitos,
íleo paralítico e febre). Se não houver melhora clínica ou o paciente persistir
com febre, leucocitose e ou bastonetose por mais de 5 dias, deve-se considerar
a possibilidade de abscesso não drenado, presença de infecção extra-abdominal
ou resistência aos antibióticos. Outras causas de febre, como tromboflebite e
efeitos colaterais dos antibióticos também devem ser considerados. A suspensão
da antibioticoterapia enquanto o paciente tem febre ou leucocitose aumenta o
risco de recurrência ou persistência de infecção intra-abdominal(26,29).
Condições especiais
Apendicite aguda
Nas fases mais iniciais da apendicite aguda (apendicite catarral e apendicite
supurativa, mas sem abscesso), a administração de antibióticos deve ser
profilática e deve ser iniciada no pré-operatório e suspensa assim que o
cirurgião determinar que não ocorreu gangrena do apêndice ou formação de
abscesso. Nessas duas últimas situações, os antibióticos devem ser
administrados terapeuticamente, de maneira igual à descrita anteriormente para
as outras infecções intra-abdominais. Em pacientes que serão tratados em regime
ambulatorial e não hospitalar, antibioticoterapia oral contra E. coli e B.
fragilis pode ser usada(6, 25).
Perfuração do trato gastrointestinal alto
A administração de antibióticos deve ser de até 24 horas nas lesões intestinais
devido a trauma penetrante, fechado ou iatrogenia, que são corrigidos dentro de
12 horas e com contaminação do campo operatório por conteúdo enteral (categoria
A e grau 1 de recomendação do Quadro_1). O emprego de antibióticos também deve
ser profilático nas perfurações agudas do estômago, duodeno e jejuno proximal
na ausência de terapia antiácida ou neoplasia maligna (categoria B e grau 2 de
recomendação do Quadro 1)(5, 14). Nas perfurações com mais de 24 horas de
evolução, deve-se utilizar antibioticoterapia, geralmente uma combinação de
cefalosporina de terceira geração com metronidazol.
Colecistite aguda
É freqüentemente uma entidade inflamatória e não-infecciosa. Se infecção for
suspeitada, antibioticoterapia deve ser iniciada contra Enterobacteriaceae
(categoria B e grau 2 de recomendação do Quadro_1)(30, 31). A Escherichia coli
é agente infeccioso mais freqüente. Cobertura contra anaeróbios também está
indicada. Na presença de colecistite aguda não complicada, antibióticos de
largo espectro, geralmente uma combinação de cefalosporina de terceira geração
com metronidazol, devem ser iniciados no pré-operatório e suspensos no pós-
operatório imediato. Na presença de complicações, como empiema, gangrena,
perfuração e fístula, os antibióticos devem ser continuados conforme as
condições clínicas.
Pancreatite aguda
A incidência de infecção pancreática e de tecidos peripancreáticos na
pancreatite aguda depende da sua gravidade. É praticamente inexistente na forma
edematosa e ocorre em cerca de 50% das pancreatites necróticas. A infecção
geralmente se desenvolve após 2 semanas do início da pancreatite aguda. Berger
et al.(2) relataram presença de infecção pancreática em 24% dos pacientes
operados nos primeiros 7 dias e 71% dos operados na terceira semana. Quando
ocorre infecção, a flora identificada é quase sempre colônica, sendo a
Escherichia coli a bactéria mais comum(2, 19). Pseudomonas, Klebsiella e
Enterococcus também são comuns(26). Presença de fungo ocorre em até 40% dos
pacientes com infecção pancreática(19). Punção percutânea orientada por
tomografia é um método seguro e eficaz para distinguir pancreatite infectada de
não-infectada. O diagnóstico de infecção pancreática ou peripancreática requer
desbridamento ou drenagem das coleções e, nestas circunstâncias, terapia
antimicrobiana deve ser administrada e continuada até que ocorra melhora
clínica e laboratorial. A escolha inicial da droga a ser utilizada deve ser
baseada no gram e na cultura do tecido infectado ou fluido colhido na aspiração
percutânea ou cirurgia(6).
O uso de antibióticos na prevenção de infecção pancreática e de tecidos
peripancreáticos na pancreatite aguda permanece controverso. Antibióticos não
estão indicados na forma edematosa. Entretanto, seu uso é geralmente
recomendado nas formas mais graves da pancreatite aguda para evitar
complicações sépticas. A conclusão de duas meta-análises de estudos controlados
foi de que antibioticoprofilático reduz a mortalidade da pancreatite aguda
grave(17, 18, 27). O esquema de antibioticoprofilático mais utilizado é uma
combinação de cefalosporina de terceira geração ou quinolona com metronidazol
(15, 19). Se o paciente com infecção diagnosticada tiver sido previamente
tratado com antibiótico, a infecção deve ser considerada nosocomial (categoria
B e grau 3 de recomendação do Quadro_1).
Falha Terapêutica
Se a infecção abdominal persistir, a causa usual deve ser um foco de infecção
que requeira drenagem. Falha clínica precisa ser suspeitada quando não há
resolução da febre, leucocitose e íleo até o terceiro ou quarto dia de pós-
operatório. Doença persistente ou recurrente exige investigação de um foco
drenável de infecção no abdome, incluindo exames de imagem. Se um ou mais
microorganismos isolados não forem sensíveis aos antibióticos administrados,
está indicada sua troca por agentes antimicrobianos de maior espectro ou de
acordo com culturas colhidas(6).
