Valor prognóstico do grau de diferenciação celular, da presença de muco e do
padrão de crescimento da margem invasiva em adenocarcinomas colorretais Dukes B
ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLEINTRODUÇÃO
Tumores catalogados no estádio B de Dukes representam 35% a 62% dos espécimes
estudados de câncer colorretal e pelo menos 1/3 de seus portadores apresentam
evolução desfavorável, contrastando com a dos demais da mesma classe(10, 17,
24, 32, 35).
Torna-se necessário adicionar outras variáveis às que compõem a classificação
de Dukes, capazes de aprimorar a avaliação prognóstica, possibilitando a
identificação de sub-grupos de candidatos a seguimento mais intensivo ou a
modalidades complementares de tratamento(14).
O grau de diferenciação celular da neoplasia tem sido utilizado como indicador
prognóstico nos enfermos com carcinomas colorretais, tendo vários estudos
mostrado sua importância na sobrevivência de 5 anos(5, 35). Tumores
indiferenciados e pouco diferenciados foram associados com maior extensão local
e invasão dos linfonodos(19, 43), a maior invasão venosa(42), e ao risco de
recidiva e de metástases hepáticas(37, 43). No entanto, outros estudos não
constataram sua importância prognóstica, sendo questionada inclusive sua
confiabilidade(2, 10, 11, 34).
Carcinomas mucinosos são caracterizados por avantajadas áreas de mucina
extracelular e representam 8% a 20% de todos os carcinomas colorretais(13, 29,
31, 35, 40, 46). Estudos sobre seu comportamento biológico mostraram resultados
conflitantes. Prognóstico adverso foi constatado por vários autores(40,
44)enquanto outros não observaram tal fato(21, 35), havendo ainda quem
referisse estar associado a melhor prognóstico(23).
A importância do padrão de crescimento da margem invasiva neoplásica como fator
prognóstico foi defendida com ênfase por alguns estudiosos(6, 9, 24). Muitos
acreditam que essa variável refletiria o comportamento biológico da neoplasia
(9, 17), fato não corroborado por outros estudiosos(1, 32).
Na literatura, foram encontrados escassos estudos sobre os indicadores
morfológicos prognósticos associados especificamente ao estádio B de Dukes(9,
13, 18, 35, 46).
O principal intuito deste trabalho foi estudar o papel do grau de diferenciação
celular, da presença de muco e do padrão de crescimento da margem invasiva
neoplásica no prognóstico de uma série de doentes com carcinomas colorretais
submetidos a procedimentos cirúrgicos curativos, classificados como Dukes B e
acompanhados por longo período de tempo.
MÉTODO
Foram estudados retrospectivamente 156 pacientes com adenocarcinoma colorretal,
submetidos a tratamento cirúrgico curativo no Serviço de Gastroenterologia
Cirúrgica do Hospital do Servidor Público Estadual "Francisco Morato de
Oliveira", São Paulo, SP. Todos os espécimes pertenciam à classe B da
classificação original de Dukes(15). A média de idade foi de 57,01 anos,
variando de 28 a 83 anos, e a mediana de 58 anos. Noventa e quatro doentes
(60,26%) eram do sexo feminino e 62 (39,74%) do masculino. Todos foram seguidos
até o óbito ou, no mínimo, por 5 anos. O presente estudo foi aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição.
Foram excluídos do estudo: os enfermos submetidos a operações paliativas, não
acompanhados durante os primeiros 5 anos, falecidos nos 2 primeiros meses de
pós-operatório, em decorrência de complicações cirúrgicas, falecidos nos
primeiros 5 anos por causas não relacionadas à neoplasia, aqueles que
apresentaram concomitantemente doenças intestinais inflamatórias ou outras
neoplasias, mesmo que intestinais, com documentação anatomopatológica
incompleta e que realizaram terapia complementar à cirurgia (quimioterapia ou
radioterapia).
Considerou-se como cirurgia curativa a ausência de crescimento de tecido
neoplásico à distância do tumor primário, associado à inexistência de neoplasia
residual visível e do comprometimento das margens da peça extirpada constatada
pelo estudo anatomopatológico. Este foi realizado por patologista do mesmo
hospital, que revisou todas as lâminas estocadas, desconhecendo a evolução
clínica dos doentes. Sempre que necessário, os blocos de parafina foram
reprocessados para o estudo com hematoxilina e eosina. As lâminas foram
avaliadas em objetivas de pequeno (40 vezes), médio (100 vezes) e grande
aumento (400 vezes).
O grau de diferenciação celular foi classificado de acordo com a área de
diferenciação predominante da neoplasia(20). Segundo as recomendações do
Colégio Americano de Patologistas(11), neoplasias bem e moderadamente
diferenciadas foram agrupadas e denominadas de baixo grau de malignidade,
enquanto as pouco diferenciadas e indiferenciadas foram chamadas de alto grau
de malignidade.
Os tumores com pelo menos 60% de seu volume constituído de muco foram
denominados de mucinosos, segundo a classificação de SYMONDS e VICKERY(40).
Já o crescimento da margem invasiva foi definido como proposto por MING(30) em
expansivo e infiltrativo.
Para análise dos resultados foi adotado nível de significância de 5% (a =
0,05). Aplicou-se o teste do c2 corrigido para continuidade segundo Yates para
tabelas 2 x 2; para valores menores empregou-se o teste exato de Fisher. A
sobrevida de 5 anos foi representada por curva real; com a finalidade de
comparar a sobrevida de 10 anos dos grupos considerados empregou-se a curva de
sobrevivência de Kaplan-Meier(26). A análise dos valores obtidos foi realizada
pelo "log rank test". Sempre que significantes, os valores foram assinalados
com asterisco (*).
RESULTADOS
No estudo dos espécimes notou-se predomínio das neoplasias de baixa
malignidade, não-mucinosas e com margem do tipo infiltrativo (Tabela_1).
O grau de diferenciação celular e a presença de muco não influenciaram a
sobrevida dos enfermos. Nos doentes com padrão de crescimento da margem
invasiva do tipo expansivo, a sobrevida de 5 anos foi expressivamente maior que
nos portadores de margem do tipo infiltrativo. Tal dado não foi confirmado na
sobrevida estimada de 10 anos (Tabela_1, Gráficos_1, 2).
Ao se realizar a análise das associações entre as variáveis, não foram
constatadas influências no prognóstico dos doentes (Tabela_2).
DISCUSSÃO
Na literatura constatam-se índices variando de 55% a 70% para a sobrevivência
de 5 anos em doentes com adenocarcinomas colorretais classificados como Dukes B
(9, 28, 35).
Neste estudo, a sobrevida de 5 anos desses pacientes, independentemente de
qualquer outra variável, foi de 65,38% (Tabela_1).
A evolução distinta de um terço dos doentes com neoplasias catalogadas na
classe B de Dukes suscita dos estudiosos constantes pesquisas, visando
esclarecer os motivos de tal evolução. O reconhecimento de outros fatores
prognósticos não constituintes da classificação de Dukes, poderia ampliar o
percentual de sobrevivência dos acometidos por essas neoplasias,
individualizando sub-populações sujeitas a maior risco de recidiva, passíveis
de serem submetidas a eventual terapêutica complementar.
A individualização de subgrupos mediante a utilização de três variáveis
morfológicas, cujos méritos ainda não foram totalmente reconhecidos, e com
escassos estudos associados especificamente ao estádio B de Dukes, direcionou o
propósito fundamental deste trabalho.
O emprego dessas variáveis encontrou amparo nas recomendações do Colégio
Americano de Patologistas, que classificou o estudo de tumores mucinosos e o
tipo de crescimento das bordas tumorais como parâmetros promissores no
prognóstico, mas ainda necessitando de novos estudos(12).
Apesar dos critérios sugeridos para o diagnóstico do grau de diferenciação
celular(19, 38), na prática geral, a gradação histológica do carcinoma
colorretal é avaliada subjetivamente, sendo dependente do observador(3) .
Muitos autores acreditam que o grau de diferenciação celular deveria ser
firmado com base na área de padrão mais indiferenciado, independentemente da
percentagem ocupada por ela(2, 3, 19, 35). Outros crêem que as pequenas áreas
de indiferenciação não pioram o prognóstico; assim, a gradação histológica
poderia basear-se no grau de diferenciação predominante do tumor(20, 43).
Muitos estudiosos são favoráveis à divisão em apenas duas classes de
estratificação, sendo consideradas neoplasias de baixo grau de malignidade os
adenocarcinomas bem e moderadamente diferenciados. Os pouco diferenciados
estariam associados a maior grau de malignidade(5, 11, 28). Para esses autores,
tal modelo de estratificação seria capaz de diminuir a diferença entre
observadores e melhorar a precisão prognóstica dessa variável. Essa
recomendação foi seguida nesse estudo.
Neoplasias pouco diferenciadas ou indiferenciadas estariam associadas a maior
incidência em jovens, a maior percentual de invasão local e metástases nos
linfonodos, a maiores índices de invasão venosa, além de associarem-se a
estádios mais avançados(8, 19, 43).
Entretanto, o real valor da diferenciação celular como fator prognóstico
continua controverso, com estudos comprovando seu valor, independente dos
demais parâmetros(5, 20, 35), enquanto outros estudiosos não atribuíram valor
prognóstico a essa variável(1, 4, 9, 32).
No presente estudo, o grau de diferenciação celular não influenciou o
prognóstico dos enfermos quer isoladamente, quer associado às outras variáveis
(Tabelas_1, 2).
Há grande sinonímia designando os adenocarcinomas contendo volume expressivo de
muco. Foram chamados de adenocarcinomas mucosos, colóides, mucóides,
gelatinosos e mucinosos(19, 44).
A caracterização histopatológica do adenocarcinoma colorretal do tipo mucinoso
é subjetiva, com diversas classificações propostas, dificultando a
homogeneidade de sua individualização. Esta razão poderia explicar, pelo menos
parcialmente, os resultados contraditórios do seu papel prognóstico(21, 25, 39,
40).
Muitos estudos associaram tumores mucinosos a estádios mais avançados da doença
(18, 25, 31, 44, 46). Diversas são as razões apontadas para a maior
agressividade dos tumores mucinosos, destacando-se entre elas sua maior
capacidade de invasão dos linfonodos(18, 25, 33, 39, 44), maior disseminação
peritonial(31, 33)e maior incidência de recidiva local pélvica(27). Sua maior
incidência em pacientes de faixa etária mais jovem foi relatada por vários
autores , sendo responsabilizada pela menor sobrevida desses doentes(8, 36,
46).
Alterações na composição das mucinas ácidas também foram associadas ao
comportamento biológico dos tumores colorretais, sugerindo que o predomínio das
sialomucinas estaria relacionado a maior agressividade dos mesmos(16).
Outra linha de estudos chamou a atenção de eventual efeito supressivo do muco
sobre a formação do infiltrado linfoplasmocitário devido à escassa presença do
mesmo nesses tumores(25, 39, 40). Para esses estudiosos, mecanismos teciduais
defensivos do hospedeiro estariam menos aptos a exercer suas funções.
Poucos estudaram a associação dos tumores mucinosos às classes de Dukes, sendo
seus resultados contraditórios. A presença de muco foi associada a pior
prognóstico nos estádios A e C mas não no grupo de enfermos com adenocarcinomas
catalogados como Dukes B(18). Outros observaram pior evolução somente no
estádio B de Dukes(13, 39).
No presente estudo, a presença de muco não influenciou o prognóstico dos
doentes com carcinomas extirpados e classificados no estádio B de Dukes
(Tabelas_1, 2).
O modo de crescimento da margem invasiva neoplásica vem sendo considerado
parâmetro histológico de importância, pelo melhor prognóstico observado nos
portadores do padrão expansivo(6, 7, 9, 20, 24). Tal tipo associa-se
freqüentemente à presença do infiltrado linfocitário peritumoral, enquanto o de
margem infiltrativa, geralmente, está associado à escassez desse infiltrado,
propiciando a seus portadores pior prognóstico(16, 22, 24, 45). A
característica da margem infiltrativa estaria assim relacionada à resposta
imunológica do hospedeiro(1).
O padrão de crescimento do tipo expansivo foi associado a enfermos com
neoplasias na classe A de Dukes, a menor comprometimento linfonodal e a menor
número de casos metastáticos; além disso, mesmo nos doentes com linfonodos
comprometidos pela neoplasia, aqueles com margem expansiva apresentaram
sobrevivência de 5 anos expressivamente maior quando comparados aos doentes com
margem infiltrativa(6).
Estudos recentes constataram que neoplasias classificadas como Dukes B e com
margem do tipo expansivo conferiram a seus portadores sobrevida
significantemente maior que a dos portadores de neoplasias com margem do tipo
infiltrativa(9,14).
Fundamentalmente, este estudo constatou que a sobrevida de 5 anos dos doentes
com carcinomas extirpados curativamente e catalogados como Dukes B foi
influenciada pelo padrão de crescimento da margem invasiva. Portadores de
neoplasias com padrão de crescimento expansivo apresentaram sobrevivência de 5
anos significantemente maior que aqueles com padrão infiltrativo ' 81,82% e
60,98%, respectivamente (Tabela_1, Gráfico_1).
A análise desses resultados permite sugerir a utilização do padrão de
crescimento da margem invasiva no laudo anatomopatológico, por identificar sub-
grupos de enfermos candidatos a receberem terapia adjuvante e necessitados de
rigoroso acompanhamento pós-operatório.
