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Validade da amilasemia e da lipasemia no diagnóstico diferencial entre pancreatite aguda/crônica agudizada e outras causas de dor abdominal aguda ARTIGO ORIGINALORIGINAL ARTICLEINTRODUÇÃO A amilasemia e a lipasemia podem estar elevadas em várias doenças abdominais que cursam com abdome agudo(7, 24, 45). No entanto, acredita-se que, quando há aumento destas enzimas acima de 3 vezes o limite superior de referência (LSR), associado a quadro clínico característico (dor abdominal, hipersensibilidade, náuseas e vômitos), o diagnóstico de pancreatite aguda (PA) deve ser considerado(8, 18, 28). Os estudos avaliando, concomitantemente, amilasemia e lipasemia para o diagnóstico da PA, apresentam resultados conflitantes com relação à sensibilidade e a especificidade de cada uma dessas enzimas. Além disso e de acordo com alguns autores, a determinação simultânea da amilasemia e da lipasemia aumenta a sensibilidade no diagnóstico da PA(9, 16, 24, 27), mas outros não observaram vantagem nela(44, 46).

Não se encontrou nenhum estudo brasileiro avaliando a validade da amilasemia e da lipasemia no diagnóstico da PA. O objetivo deste trabalho foi avaliar o comportamento e a validade destas enzimas nos diagnósticos diferenciais entre PA e doenças das vias biliares, úlcera gastroduodenal perfurada e apendicite aguda. Estas patologias foram escolhidas por serem mais freqüentes e, com exceção da apendicite aguda, terem quadro clínico semelhante ao da PA.

CASUÍSTICA E MÉTODO Este estudo prospectivo foi realizado no Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia (HC-UFU), Uberlândia, MG, no período de novembro de 1998 a novembro de 2000. Foram incluídos 194 indivíduos, sendo 99 do sexo masculino e 95 do sexo feminino, com idade variando de 15 a 89 anos. Destes, 60 eram assintomáticos e doadores do Hemocentro Regional de Uberlândia e os outros 134, por queixas clínicas de dor abdominal aguda, foram atendidos no Pronto-Socorro do HC-UFU e distribuídos nos seguintes grupos, de acordo com o diagnóstico: Grupo I: 38 indivíduos portadores de PA ou pancreatite crônica agudizada (PCA), sendo 17 do sexo masculino e 21 do feminino, com idade média (desvio padrão) de 42,4 ± 17,7 anos e intervalo de 17 a 85 anos. Destes, 29 eram de etiologia biliar, 8 alcoólica e 1 idiopática. O diagnóstico foi confirmado através de ultra-sonografia (USG), utilizando-se aparelhos com análise espectral Doppler da marca Siemens, modelo Sonoline Versa PRO ADC e transdutores de 3,5 mHz, e/ou tomografia computadorizada (TC) em aparelhos Somaton Art ou Artx da marca Siemens e/ou durante laparotomia. Os critérios diagnósticos ultra-sonográficos de PA foram baseados no aumento volumétrico do pâncreas, diminuição de sua ecogenicidade e/ou presença de coleção líquida peripancreática ou retroperitonial(13). Para a TC os critérios foram de edema localizado ou difuso do pâncreas, irregularidade do contorno pancreático, borramento da gordura peripancreática, áreas heterogêneas com alterações de densidade no parênquima pancreático e presença de coleções líquidas peripancreáticas e/ou retroperitoniais, associadas ou isoladas(4). Os critérios cirúrgicos basearam- se, macroscopicamente, no aumento de volume e consistência do pâncreas com edema difuso ou localizado, acompanhado ou não de hemorragia, esteatonecrose peripancreática, necrose focal ou difusa do parênquima e presença de coleções líquidas peripancreáticas e/ou retroperitoniais e/ou intraperitoniais(34).

Grupo II: 35 indivíduos com dor abdominal aguda por doenças das vias biliares (colelitíase, coledocolitíase, com ou sem icterícia, e colecistite aguda), confirmadas pelos dados clínicos e por USG e/ou TC, nos mesmos aparelhos descritos no grupo I, e/ou laparotomia e que não mostraram sinais de PA.

Destes, 9 eram do sexo masculino e 26 do feminino, com idade média de 46,7 ± 18,3 anos e intervalo de 19 a 88 anos.

Grupo III: 17 indivíduos com úlcera gastroduodenal perfurada, confirmada durante a laparotomia, sendo 9 do sexo masculino e 8 do feminino, com idade média de 47,8 ± 12,0 anos e intervalo de 28 a 69 anos.

Grupo IV: 44 indivíduos com apendicite aguda, com confirmação diagnóstica por laparotomia e exame anatomopatológico, sendo 33 do sexo masculino e 11 do feminino, com idade média de 33,7 ± 17,8 anos e intervalo de 15 a 89 anos.

Grupo V (normais): formado por 60 indivíduos, sendo 31 do sexo masculino e 29 do feminino, com idade média de 33,6 ± 9,2 anos e intervalo de 19 a 56 anos.

Fizeram parte desse grupo indivíduos doadores de sangue do Hemocentro Regional de Uberlândia que eram assintomáticos, não-etilistas e apresentavam sorologias negativas para doença de Chagas, para os vírus da hepatite e da imunodeficiência humana. Também não eram acometidos de dislipidemias e tinham avaliação hepática normal. Este grupo foi estudado somente para avaliar os limites de referência, principalmente para a lipase, cujo teste não é padronizado no HC-UFU.

Para as determinações da amilasemia e lipasemia, duas amostras de sangue foram colhidas de todos os indivíduos, de cada um dos grupos estudados, à admissão no pronto-socorro, ou durante a entrevista no caso dos indivíduos do Grupo V.

Utilizou-se o método colorimétrico enzimático com 2-cloro-4-nitrofenil-b-D- maltoheptaoside (Cl-PNP-G7), com kits fabricados pela Roche Diagnostics GmbH, D-68298, Mannheim, Alemanha, para aparelhos Cobas Integra, e o método turbidimétrico com substrato de trioleína, em kits Unimate 3 LIP, fabricados pela Roche Diagnostics GmbH, D-68298, Mannheim, Alemanha, para aparelhos Cobas Mira, respectivamente para a amilasemia e a lipasemia. A fim de se verificar o comportamento destas determinações na evolução da PA, foi colhido soro também nos 3º, 5º, 7º e 9º dias após a internação, exceto nos casos submetidos a cirurgia naquela ocasião, naqueles cuja evolução clínica permitiu alta hospitalar antes deste período, portanto com exames normais, e nos casos de óbito. Para analisar a importância e a validade da amilasemia e da lipasemia no diagnóstico da PA ou PCA, avaliaram-se sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) dos testes utilizados, no 1º dia de internação, comparando os valores encontrados no grupo I (PA ou PCA) com os controles (doenças das vias biliares, úlcera gastroduodenal perfurada e apendicite aguda). A sensibilidade de qualquer teste é o quão freqüente ele é positivo na presença da doença e é calculada pela relação entre os resultados verdadeiros positivos divididos pelos verdadeiros positivos mais falso-negativos (verdadeiros positivos/todos com a doença). A especificidade é definida como a capacidade de um teste para identificar corretamente aqueles que não têm a doença e é calculada pela relação entre os resultados verdadeiros negativos divididos pelos verdadeiros negativos mais falso-positivos (verdadeiros negativos/todos sem a doença). O VPP é o quanto o resultado positivo de um teste prediz o evento em questão e é calculado pela relação entre os verdadeiros positivos divididos pelos verdadeiros positivos mais falso-positivos (verdadeiros positivos/todos com teste positivo). O VPN é o quanto o resultado negativo de um teste prediz a ausência da doença e é calculado pela relação entre os resultados verdadeiros negativos divididos pelos verdadeiros negativos mais falso-negativos (verdadeiros negativos/todos com teste negativo)(2). Utilizaram-se valores acima e abaixo de cinco níveis de corte (cut-off) para a amilasemia e a lipasemia, considerando apenas uma delas elevada, e também ambas elevadas simultaneamente. Cada um dos indivíduos foi informado sobre os objetivos do trabalho e obtido seu consentimento para ser incluído neste estudo.

RESULTADOS Os resultados mostraram que no 1º dia de internação, 37 pacientes (97%) do Grupo I (PA ou PCA) tiveram amilasemia ou lipasemia acima do LSR e somente um paciente apresentou as duas enzimas normais. Para o diagnóstico da PA ou PCA, a sensibilidade da amilasemia (92%) e da lipasemia (92%) é alta quando se considera qualquer aumento acima do LSR e diminui à medida que se aumenta o nível de corte. Quando se considera a elevação da amilasemia ou da lipasemia, também há uma diminuição da sensibilidade, à medida que se aumenta o nível de corte, porém menos acentuada (Tabela_1). A especificidade elevou-se com o aumento do nível de corte para a amilasemia e a lipasemia e para quando foi considerada a amilasemia ou a lipasemia. A especificidade da amilasemia foi sempre discretamente superior à da lipasemia para todos os níveis de corte e foi maior também do que a especificidade encontrada, quando se considera uma ou outra enzima, também para todos os níveis de corte (Tabela_1). O VPP elevou-se com o aumento do nível de corte, seja isoladamente para a amilasemia e para a lipasemia, considerando a amilasemia ou lipasemia e também para amilasemia e lipasemia. Foi numericamente superior para a amilasemia tanto em relação à lipasemia, quanto também quando se considerou a elevação de uma ou outra enzima, para todos os níveis de corte. Quando foram comparadas as elevações da amilasemia com aquelas da amilasemia e lipasemia, observou-se que o VPP foi semelhante entre elas (Tabela_1). O VPN diminuiu discretamente com o aumento do nível de corte para a amilasemia, a lipasemia e praticamente não diminuiu quando se considerou uma ou outra enzima (Tabela_1).

Analisando os níveis séricos da amilase e da lipase na evolução das pancreatites nos dias subseqüentes à internação, notou-se que a lipasemia, de modo geral, permaneceu elevada por mais tempo que a amilasemia. A queda dos níveis da amilasemia foi mais acentuada e mais rápida que a da lipasemia; esta última, em alguns casos, manteve valores elevados até o último dia do estudo (9º dia).

No grupo II (doenças das vias biliares), 12 (34,3%) dos 35 pacientes avaliados tiveram hiperamilasemia e/ou hiperlipasemia: 10 tiveram aumento da amilasemia de até 5 vezes o LSR e os 12 tiveram aumento da lipasemia de até 17 vezes o LSR, sendo que 5 deles tiveram hiperlipasemia acima de 10 vezes o LSR. No grupo III (úlcera gastroduodenal perfurada), 7 (41,2%) dos 17 pacientes avaliados tiveram hiperamilasemia e/ou hiperlipasemia: 4 tiveram aumentos da amilasemia de até 2 vezes o LSR, enquanto os 7 tiveram hiperlipasemia de até 6,4 vezes o LSR. No grupo IV (apendicite aguda) nenhum paciente apresentou aumento de amilasemia e, em apenas dois, houve discreta elevação da lipasemia, com valores abaixo de 2 vezes o LSR, o que também ocorreu com o grupo de "normais" avaliados, em que dois pacientes tiveram discretos aumentos de lipase (1,1 e 1,2 vezes o limite superior de referência).

DISCUSSÃO Devido ao fato de que a amilasemia e a lipasemia possam se elevar em várias doenças não-pancreáticas, alguns autores consideram que se deve suspeitar de PA quando estas enzimas estiverem aumentadas acima de 3 vezes o LSR(8, 18, 28, 37) ou, ainda, acima de 5 vezes o LSR(17, 29). No presente estudo, se fosse considerado somente o aumento da amilasemia ou da lipasemia com valores acima de 3 vezes o LSR, como fator de triagem para o diagnóstico de PA, este não teria sido feito em seis pacientes (16%), uma vez que três tiveram amilasemia ou lipasemia normais e três tiveram aumentos menores que 3 vezes o LSR, para amilasemia ou lipasemia. Nestes casos, o diagnóstico foi suspeitado pelo quadro clínico e confirmado por exames de imagem ou cirurgia. Achado de amilasemia normal tem sido descrito na PA, de etiologia alcoólica ou biliar, em freqüências variadas, tais como 19%(10), 21%(31) e 32%(38). Nos três pacientes com PA da presente série, que tiveram amilasemia normal, todas eram de etiologia biliar. Os estudos que avaliaram a sensibilidade e especificidade destas enzimas para o diagnóstico da PA apresentaram conclusões conflitantes, uma vez que não houve uniformidade nos métodos utilizados, as populações de estudo eram variadas e foram usados diferentes níveis de corte para estas enzimas. Estes fatos fundamentalmente dificultam a interpretação e a comparação entre esses trabalhos. Assim, tem sido descrito que: a) a amilasemia teria sensibilidade semelhante(7, 22, 42, 44, 46) ou maior(24, 27, 30, 39) que a lipasemia; b) a amilasemia teria especificidade semelhante(18, 24, 41) ou maior (22, 29, 30, 32, 40) do que a lipasemia; c) que a lipasemia teria sensibilidade maior(7, 11, 18, 28, 31, 32, 40, 41) que a amilasemia; d) que a lipasemia teria especificidade maior(7, 11, 31, 39, 42, 44) que a amilasemia e, ainda, f) alguns autores concluíram que a determinação de ambas as enzimas aumentaria a sensibilidade no diagnóstico da PA(16, 24, 27), o que também é concordante com os dados deste estudo, enquanto outros acharam que não haveria vantagem nesta determinação simultânea(41, 44, 46).

Analisando os resultados encontrados, a escolha de 2 vezes o LSR para as duas enzimas avaliadas parece ser o nível de corte mais adequado a ser utilizado para a suspeita diagnóstica de pancreatite aguda, por ser o nível em que a sensibilidade e especificidade da amilasemia e da lipasemia atingiram os mais altos valores concomitantemente (89%). No entanto, cada caso deve ser analisado com prudência, uma vez que a PA é doença grave e pode cursar com valores normais destas enzimas(10, 16, 31, 38). Alguns autores(2) preferem aumentar a sensibilidade dos testes diagnósticos à custa da especificidade, por ser a PA uma doença potencialmente grave.

As comparações entre os resultados de diferentes trabalhos em relação aos VPP e VPN da amilasemia e da lipasemia no diagnóstico da PA dependem de alguns fatores, entre eles a prevalência da doença na população estudada e os níveis de corte utilizados para estas enzimas. Assim, tem sido descrito em população com baixa prevalência de PA, VPP muito baixo tanto para a amilasemia(2, 30), quanto para a lipasemia(30) e VPN elevado(2). Por outro lado, enquanto em alguns estudos observou-se que, dependendo do nível de corte, ou seja, acima do LSR(31, 39) ou acima de 2 vezes o LSR(32), o VPP da lipasemia seria numericamente superior ao da amilasemia(31, 32, 39); outros referiram que o VPP da amilasemia é maior que o da lipasemia quando se considera qualquer nível de corte acima de 2 vezes o LSR(7, 28), ou ainda, semelhantemente aos resultados do presente estudo, o VPP da amilasemia é numericamente superior ao da lipasemia para todos os níveis de corte(40).

Os resultados do presente estudo mostram que o aumento acima de 2 vezes o LSR para a amilasemia ou para a lipasemia seriam os níveis que oferecem, simultaneamente, as melhores sensibilidades e especificidades para o diagnóstico da PA; porém, neste nível de corte elas não apresentam altos índices de VPP (Tabela_1). Os piores VPP e especificidade da lipasemia em relação à amilasemia encontrados neste estudo são explicados pelo fato de a lipasemia ter se elevado mais do que a amilasemia em alguns casos de patologias das vias biliares e de úlcera perfurada.

Em relação aos tempos necessários para as normalizações dos níveis séricos de ambas as enzimas na PA, um estudo mostrou que seriam semelhantes(12). No entanto, outros estudos verificaram que a amilasemia retorna aos valores normais, em tempos variáveis, mais rapidamente do que a lipasemia(14, 15, 19, 25, 43). Entre os pacientes de alta hospitalar, 15,8% podem ter hiperamilasemia e 86,5% hiperlipasemia(31). No presente estudo também se observou normalização mais rápida da amilasemia que da lipasemia. Assim, acredita-se que em paciente que seja encaminhado a um hospital com história de dor no andar superior do abdome há mais de 5 dias, sem diagnóstico etiológico e com lipasemia elevada, mesmo discretamente, e amilasemia normal, o diagnóstico de PA em resolução deve ser considerado.

Tem sido descrito, em freqüências variáveis, hiperamilasemia e/ou hiperlipasemia, em pacientes portadores de enfermidades das vias biliares, sem sinais de PA, com aumentos menores de 3 ou 5 vezes o LSR(1, 47), mas que também podem estar acima de 3(5), de 5(1, 47), de 9(20), podendo atingir até 20 vezes o LSR(26). Os resultados deste estudo também mostram que os níveis de amilasemia e lipasemia podem estar bastante elevados em enfermidades das vias biliares e na úlcera gastroduodenal perfurada, compatíveis com aqueles encontrados na PA. Isto, no setor de urgência, pode dificultar a diferenciação entre estas doenças, que não raro apresentam quadros clínicos semelhantes. Além disso, as dificuldades técnicas para visualização do pâncreas em pacientes avaliados por ultra-sonografia e tomografia computadorizada fazem com que o diagnóstico da PA possa não ser feito em cerca de 19% a 27% dos casos(36) e que 14% a 29% dos pacientes com diagnóstico clínico de PA, geralmente nas formas leves, apresentam tomografia normal(21). Por estes motivos, devido à gravidade potencial da PA, acredita-se que pacientes com amilasemia e/ou lipasemia acima de 2 vezes o LSR e com colelitíase ou coledocolitíase, mesmo com exames de imagens normais para o pâncreas, deveriam, a princípio, ser tratados como PA, como foi feito neste estudo. Em pacientes com úlcera gastroduodenal perfurada foram observados aumentos de amilasemia e lipasemia acima de 2 vezes o LSR em 14,3% e 57,1%, respectivamente. Isso está de acordo com alguns estudos que mostram alterações importantes destas enzimas, com aumentos que variaram desde abaixo de 2 vezes o LSR, até picos de 3, 5, 6 e 8 vezes acima do LSR(1, 3, 6, 23, 33, 35), sendo que o maior valor encontrado foi de 18 vezes o LSR para a lipasemia(7).

No grupo IV, apendicite aguda, nenhum paciente apresentou aumentos da amilasemia e apenas dois tiveram aumentos discretos da lipasemia (1,3 e 1,9 vezes o LSR), resultado semelhante ao encontrado no grupo V (normais), em que todos tinham amilasemia normal e discreta hiperlipasemia em dois (1,1 e 1,2 vezes o LSR).

Diferentemente destes resultados, níveis discretamente elevados de amilasemia (menos de 2 vezes o LSR) já foram descritos em até 33%(7) e 37%(6) dos casos de apendicite aguda, que não tinham relação com a gravidade do caso(6). Não se observaram aumentos da lipasemia(7). Apesar de alguns autores acreditarem que as elevações destas enzimas na apendicite aguda seriam decorrentes da peritonite, nos pacientes deste estudo os dois casos com aumentos da lipasemia não apresentaram essa complicação.

Conclui-se que: 1) para o diagnóstico de PA/PCA, o melhor nível de corte para os parâmetros analisados foi 2 vezes o LSR; 2) a amilasemia e a lipasemia têm sensibilidades semelhantes no diagnóstico da PA, para qualquer nível de corte utilizado; 3) a especificidade da amilasemia é discretamente maior que a da lipasemia, bem como o seu valor preditivo positivo; 4) no diagnóstico da PA, para qualquer nível de corte, a sensibilidade, mas não a especificidade, aumenta quando se considera a elevação de uma ou outra enzima; 5) níveis elevados de amilasemia e/ou lipasemia podem ser encontrados em pacientes com doenças das vias biliares e úlcera gastroduodenal perfurada, sem evidências de PA; 6) não são comuns aumentos da amilasemia ou lipasemia em apendicite aguda, e 7) a lipasemia persiste elevada, pelo menos discretamente, por mais tempo que a amilasemia na evolução da PA, o que pode ser útil para o diagnóstico tardio.