Trombofilia hereditária: um caso, várias questões
Introdução
Em Portugal, segundo o Inquérito Nacional de Saúde 2005/2006, 85,1% da
população feminina em idade fértil utilizava algum método contracetivo. Entre
estas mulheres, o contracetivo oral era o método de eleição em 65,6% dos
casos.1
Vários fatores condicionam a escolha do método contracetivo, pelo que a opção
deve ser partilhada e ter em conta riscos e contraindicações.2 No caso dos
contracetivos orais combinados (COC) em particular, uma revisão da Cochrane
concluiu que todos apresentavam um risco aumentado de trombose venosa, que
depende não só da dose de estrogénio mas também do tipo de progestativo usado
(maior com os de terceira, como o gestodeno, e quarta gerações).3 Para o anel
vaginal e para o adesivo transdérmico, que contêm progestativos de terceira
geração, os estudos são limitados. Relativamente ao adesivo, comparativamente a
COC contendo progestativos de segunda geração, alguns estudos demostraram um
maior risco tromboembólico, enquanto outros mostraram um risco similiar. No que
diz respeito ao anel, os dados são ainda mais escassos e um estudo americano
mostrou um risco semelhante ao dos COC na sua generalidade.4
Por outro lado, as trombofilias são condições também associadas a um aumento do
risco de tromboembolismo venoso (TEV). Entre estas, a mutação G20210A do gene
da protrombina e a mutação do fator V de Leiden são as mais frequentes e estão
associadas a 50-60% dos casos de trombofilia hereditária.5 Um estudo
multicêntrico europeu identificou uma prevalência da mutação G20210A do gene da
protrombina na população geral entre 0,7 e 4,0%.6 Esta mutação condiciona um
aumento do risco tromboembólico de cerca de 2,8 vezes (que varia consoante os
estudos);7 contudo, o seu papel não é claro na recorrência dos eventos. Nestes
doentes, com risco trombótico de base aumentado, é geralmente necessária uma
condição adicional com potencial trombótico para despoletar um evento
tromboembólico, como uma neoplasia, cirurgia, imobilização, viagens de longo
curso, toma de COC ou gravidez/pós-parto, o que reforça a etiologia
multifatorial do TEV.8
Tendo em conta que, no nosso país, a maioria das mulheres é vigiada em consulta
de planeamento familiar (cerca de 77%),1 em grande parte pelo seu médico de
família, o objetivo deste caso é sensibilizar para os fatores que concorreram
para eventos tromboembólicos numa mulher jovem, nomeadamente o uso de COC, a
trombofilia por mutação heterozigótica G20210A do gene da protrombina e a
gravidez, aos quais o médico de família deve estar atento.
Descrição do caso
Expõe-se o caso de uma mulher, FRB, 25 anos, caucasiana, natural e residente em
Navais, com o 12.º ano de escolaridade (curso de animadora sociocultural),
auxiliar de educação num infantário, pertencente a uma família nuclear na fase
I do ciclo de Duvall e com classe média de Graffar. Nega medicação habitual,
consumo de tóxicos (álcool, tabaco ou drogas ilícitas) ou alergias conhecidas.
Teve menarca aos 13 anos; sem história de abortamentos, nulípara.
Na história familiar reporta apenas um caso de acidente vascular isquémico em
prima de segundo grau do lado materno; sem outros antecedentes relevantes
(Figura_1).
Nos antecedentes pessoais regista-se excesso de peso e veias varicosas com
classificação CEAP 1. Além disso, aos 17 anos, um dia após ter iniciado COC
(0,02mg etinilestradiol e 0,075mg gestodeno), desenvolveu um quadro de
instalação súbita de dispneia, palpitações e dor torácica. Na sequência desse
episódio recorreu ao hospital da área de residência, tendo tido alta medicada
para intercorrência respiratória, com cefuroxima 250mg e inalador com 250mg de
propionato de fluticasona e 50mg de salmeterol de 12/12h. Três dias depois
dirigiu-se à urgência de um hospital privado, onde fez radiografia pulmonar e
teve alta com indicação de manter a medicação prévia. Por agravamento
progressivo do quadro ao longo de uma semana recorreu novamente ao hospital da
área de residência e, por suspeita de tromboembolismo pulmonar (TEP), foi
transferida para o Hospital Pedro Hispano onde foi confirmado o diagnóstico de
TEP extenso (Figura_2), tendo ficado internada. Teve alta hipocoagulada com
acenocumarol, que manteve durante seis meses, com indicação de suspender o COC
e de utilizar método de barreira como contracetivo. Foi acompanhada em consulta
de medicina interna, tendo realizado estudo protrombótico que identificou uma
mutação heterozigótica G20210A do gene da protrombina.
Iniciou contraceção com implante progestativo subcutâneo após terminar
hipocoagulação terapêutica. Suspendeu este método aos 25 anos porque pretendia
engravidar e, por isso, foi enviada pela médica de família a consulta de apoio
à fertilidade do hospital de referência. Foi decidido não iniciar terapêutica
tromboprofilática. A doente teve alta da consulta com indicação de ser
referenciada a consulta de gravidez de risco, logo que engravidasse, para
ponderar profilaxia. Iniciou ácido fólico.
A 19 de janeiro de 2015 veio à consulta aberta da sua médica de família, com
queixas de mal-estar geral, amenorreia de cerca de três meses e tensão mamária.
Cerca de um mês antes tinha realizado teste imunológico de gravidez (TIG), que
foi negativo. Na consulta repetiu TIG, que foi positivo, e imediatamente foi
pedida consulta urgente de gravidez de risco e de rastreio pré-natal e iniciada
vigilância da gravidez.
Por dor tipo dismenorreia ligeira e hemorragia escassa recorreu ao serviço de
urgência (SU) do Centro Hospitalar de São João (CHSJ) a 31 de janeiro de 2015,
constatando-se gravidez compatível com nove semanas de gestação, com embrião
viável. Teve alta, mostrando interesse em passar a ser seguida em consulta de
obstetrícia, risco trombótico, deste hospital. A 15 de fevereiro de 2015
recorreu novamente ao SU do CHSJ por dispneia de início súbito. Tendo em conta
a contraindicação da tomografia computorizada (TC) na gravidez, foi feito um
diagnóstico presuntivo de TEP pela alta probabilidade do mesmo: antecedentes da
doente, gravidez, D-dímeros e pressão sistólica da artéria pulmonar elevados,
eletrocardiograma com padrão S1T3 e taquicardia sinusal.
Após internamento ficou medicada com enoxaparina (80mg de 12/12h).
A utente foi seguida em obstetrícia do CHSJ e na Unidade de Saúde Familiar
(USF) até ao final da gravidez que, de resto, decorreu sem intercorrências,
assim como o parto, de termo, eutócico, às 40 semanas de gestação, sem
necessidade de indução. A recém-nascida nasceu com 3.485g e é saudável. Mãe e
filha encontram-se bem, sendo que a primeira mantém para já a administração
subcutânea de enoxaparina.
Numa das consultas de seguimento com a sua médica de família, acompanhada pela
irmã, referiu que lhe foi sugerido no hospital o rastreio da mutação na irmã de
22 anos, que pretendia iniciar contraceção, tendo-se encaminhado a mesma para
consulta de genética, a qual aguarda.
Comentário
Na perspetiva do médico de família, este caso mostra-se relevante por vários
motivos, nomeadamente por apresentar a situação de uma mulher com dois
episódios de TEP que ocorreram em contexto de trombofilia por mutação
heterozigótica G20210A do gene da protrombina associada a condições de
hiperestrogenismo.
Deste modo, proporciona uma discussão acerca de várias questões:
1. Como prever o risco trombótico numa mulher que inicia um contracetivo
hormonal combinado (CHC)?
A incidência do TEV é de cerca de dois a três por cada mil indivíduos. Assim,
apesar dos CHC aumentarem o risco relativo de TEV, em termos de risco absoluto
o efeito não é tão notório e, na maior parte das vezes, os CHC parecem ser
apenas o precipitante do evento, não tendo qualquer efeito deletério neste
aspeto em mulheres saudáveis.9-10
Por este motivo, antes de se iniciar um CHC numa mulher deve ser avaliado o seu
risco trombótico, questionando acerca da história pessoal e familiar (sobretudo
em familiares de primeiro grau) de eventos tromboembólicos, sendo que esta
última tem uma sensibilidade e um valor preditivos muito baixos, mesmo em
populações de alta prevalência.9-10 Um evento anterior de TEV constitui uma
contraindicação absoluta para o uso de CHC, assim como a imobilização
prolongada e o estado de portador de trombofilia.4,10 Contudo, o rastreio
universal de trombofilias antes de se iniciar um CHC não está recomendado, não
se tendo mostrado custo-efetivo, especialmente no caso das trombofilias minor,
com risco trombótico moderado (como é o caso da mutação heterozigótica G20210A
do gene da protrombina), devendo ser efetuado apenas em situações selecionadas
de alto risco.11
Outros fatores que devem ser avaliados antes de iniciar um CHC incluem a idade,
a exposição a cirurgias major, o índice de massa corporal, os hábitos tabágicos
e o pós-parto imediato, assim como a presença de comorbilidades como
hipertensão não controlada, doença cardiovascular, diabetes com complicações,
obesidade grau II ou III, doença hepática, enxaqueca e os fármacos
concomitantes.2,4
Esta mulher não tinha quaisquer fatores de risco que contraindicassem o uso de
CHC e que fizessem prever a ocorrência de um TEV.
2. Em que situações deverão ser rastreadas as trombofilias hereditárias?
Tendo em conta o elevado custo do estudo laboratorial, o rastreio deve obedecer
a critérios. O teste de indivíduos selecionados pode fornecer uma indicação do
risco de recorrência após a interrupção da hipocoagulação terapêutica. Assim,
este estudo parece ser mais profícuo em indivíduos que tiveram um evento de TEV
antes dos 50 anos, na ausência de fatores de risco transitórios, episódios
recorrentes ou trombose venosa em lugares atípicos (mesentérica, esplénica,
hepática, renal ou cerebral) e em mulheres com história obstétrica adversa.12
Mais controverso é o rastreio em indivíduos assintomáticos e sobretudo em
familiares de doentes com trombofilia, em que o objetivo será prevenir a
exposição ou instituir profilaxia em situações de risco. Alguns autores
defendem o seu rastreio se tiver sido detetada uma mutação específica num
familiar de primeiro grau.12 Por outro lado, outros não o recomendam,12
sobretudo em mulheres que pretendam iniciar contraceção ou terapêutica hormonal
de substituição, advogando que, independentemente do resultado do rastreio,
devem sempre ser considerados métodos alternativos se houver antecedentes
familiares de TEV.13 O estudo European Prospective Cohort on Thrombophilia
(EPCOT) sugere que em mutações como a G20210A do gene da protrombina, tendo em
conta que a sua contribuição num primeiro episódio de TEV idiopático é baixa,
não deve haver lugar ao rastreio por rotina dos familiares dos portadores. No
entanto, propõe que este seja considerado caso o indivíduo entre numa fase em
que o risco se preveja longo, como na gravidez ou diagnóstico de malignidade.14
Assim, neste caso, rastrear ou não rastrear a irmã da utente seriam ambas
opções lícitas, desde que esta fosse devidamente esclarecida acerca das
vantagens e desvantagens do rastreio, de modo a fazer uma escolha informada.
Caso se optasse por um contracetivo progestativo ou não hormonal (que seriam
preferíveis neste caso já que esta apresenta um potencial fator de risco
adicional: obesidade), poder-se-ia prescindir do rastreio. Por outro lado,
perante a hipótese de gravidez, este poderá ser vantajoso. Ainda que não
existam recomendações universais acerca de quem rastrear, o American College of
Obstetricians and Gynaecologists sugere fazê-lo quando os resultados possam
influenciar a atitude terapêutica durante a gravidez.15
3. Que situações devem motivar início de tromboprofilaxia nos portadores da
mutação?
A ocorrência de um TEV aumenta a probabilidade de um segundo evento, mas a
ocorrência da mutação por si só não parece justificá-lo. Desta forma, sugere-se
tromboprofilaxia em caso de gravidez se episódio prévio de TEV ou se houver
fatores de risco adicionais (o mesmo se propõe para as cirurgias ou viagens
longas) ou complicações adversas em gestação anterior. Por outro lado, esta
deve ser mantida ad eternum se tiverem existido duas ou mais tromboses venosas
idiopáticas, um episódio espontâneo que ameaçou a vida ou que ocorreu num local
incomum ou uma trombose idiopática com existência de mais que uma mutação
protrombótica.16-18
A presença da mutação também não justifica prolongamento do tempo de tratamento
de um evento agudo para além dos três a seis meses, devendo este ser
determinado pela persistência do fator desencadeante.17-18
4. Neste caso, qual seria o timing adequado para início de profilaxia? Durante
quanto tempo deveria ser mantida?
Nas mulheres com mutações com risco trombótico moderado, o risco de TEV
associado à gravidez ou pós-parto é superior àquele associado ao uso de CHC.11
Assim, esta mulher, por já ter tido um episódio de TEV associado à toma de CHC,
teria indicação para iniciar tromboprofilaxia com heparina de baixo peso
molecular desde o início da gravidez até seis a oito semanas após o parto,18
tendo-se falhado, no caso, uma janela de oportunidade que favoreceu a
ocorrência de um segundo TEP.
5. Que outras implicações poderá ter esta mutação para esta mulher e que
precauções tomar?
Durante uma gravidez, o TEV poderá não ser a única consequência da presença da
mutação, podendo estar também associada a perda fetal tardia, perdas fetais
recorrentes, parto pré-termo, descolamento de placenta, pré-eclâmpsia grave e
restrição de crescimento intrauterino.19
Esta mulher teve dois episódios em que foi possível identificar os eventos
despoletantes, ambos em contexto de hiperestrogenismo, pelo que o que está
preconizado é que não é necessário manter hipocoagulação profilática
indefinidamente, mas considerá-la sempre que se prevejam fatores de risco
adquiridos que aumentem o risco de TEV. Isto significa que contraceção,
gravidezes futuras, cirurgias, viagens e instituição de terapêutica hormonal na
menopausa devem ser cuidadosamente planeadas. Não obstante, deverá ser sempre
esclarecida a mulher sobre o risco de cada intervenção de modo a que esta faça
a sua opção.
Relativamente ao método contracetivo a usar no futuro, os poucos estudos
existentes referem um risco negligenciável de TEV associado ao uso de
progestativo oral ou injetável e ausência de risco aumentado com o uso de
implante subcutâneo ou dispositivo intrauterino.4 Portanto, estes últimos, tal
como o método de barreira, devem ser os métodos preferidos numa mulher com
história prévia de TEV ou de trombofilia,20 como é o caso desta mulher.
Esta mulher jovem compreendeu a importância da sua condição e as possíveis
implicações da mesma no futuro, tendo contado sempre com o apoio da família.
Consequentemente, aderiu sempre à medicação prescrita, referindo apenas em
relação à hipocoagulação a ocorrência de equimoses fáceis, mas que não
interferiam com a sua qualidade de vida. Perante o segundo evento mostrou-se
receosa relativamente à possibilidade de ter de manter hipocoagulação ad
eternum, mas foi desde logo tranquilizada pela obstetra assistente de que essa
hipótese seria pouco provável, vivendo serenamente a sua gravidez.
Este relato de caso reúne duas situações muito frequentes no consultório do
médico de família, nomeadamente o início de contraceção e o acompanhamento de
uma gravidez e as implicações da existência de uma trombofilia, neste caso, da
mutação G20210A no desfecho de cada uma delas e os cuidados a ter, contribuindo
para uma melhoria da prática clínica.
