Novos anticoagulantes orais e risco de hemorragia gastrointestinal: uma
realidade?
CLUBE DE LEITURA
Novos anticoagulantes orais e risco de hemorragia gastrointestinal: uma
realidade?
New oral anticoagulants and risk of gastrointestinal bleeding: a reality?
Raquel Pedro*, Maria Ana Sobral*
*Médica Interna de Medicina Geral e Familiar - USF AlphaMouro
Chang HY, Zhou M, Tang W, Alexander GC, Singh S. Risk of gastrointestinal
bleeding associated with oral anticoagulants: population based retrospective
cohort study. BMJ. 2015 Apr 24;350:h1585. doi: http://dx.doi.org/10.1136/
bmj.h1585
Introdução
Os anticoagulantes orais são fármacos amplamente utilizados em todo o mundo
para várias condições clínicas, incluindo a fibrilhação auricular (FA).1
O dabigatrano e o rivaroxabano estão disponíveis como alternativas à varfarina
na prevenção do acidente vascular cerebral na FA.2 Estes fármacos oferecem
numerosas vantagens em relação à varfarina; entre elas, têm um perfil
farmacocinético mais favorável, melhor perfil de segurança, menos interações
medicamentosas e não requerem monitorização analítica.2-3
Ensaios clínicos estabeleceram um perfil de eficácia e de segurança não
inferior ao da varfarina.2-4 Contudo, e apesar da perceção que estes ensaios
apresentam, a segurança real destes novos anticoagulantes orais em comparação
com a varfarina parte de estudos observacionais limitados e pouco claros.5-8
A hemorragia gastrointestinal acarreta elevada morbimortalidade. Existem alguns
relatórios onde foram reportados casos de hemorragia grave associada ao
dabigatrano em doentes idosos, nos extremos do peso corporal ou com
insuficiência renal, doentes esses que têm sido excluídos dos estudos.9
O presente estudo tem como objetivo determinar a segurança do dabigatrano e do
rivaroxabano em relação à varfarina no que diz respeito ao risco de hemorragia
gastrointestinal.
Metodologia
Trata-se de um estudo coorte, retrospetivo e de base populacional.
Foi colhida informação de uma base de dados de saúde nacional (EUA), que contém
dados demográficos e clínicos, nomeadamente informação sobre diagnósticos (ICD-
9) e prescrição. Foram incluídos indivíduos com idade igual ou superior a 18
anos, com ficheiro clínico atualizado nos seis meses prévios a 1 de outubro de
2010, com a primeira prescrição de varfarina, dabigatrano ou rivaroxabano
datada entre 1 de outubro de 2010 e 31 de março de 2012 e sem história de
evento hemorrágico prévio. Definiram-se como variáveis de controlo os dados
demográficos, três condições clínicas (diagnóstico de traumatismo,
insuficiência renal e infeção por H. Pylori), três prescrições (anti-
inflamatórios não esteroides, inibidores da bomba de protões e esteroides) e
nível de comorbilidades.
Estatisticamente foi utilizado o PMS (Propensity Score Matching) de forma a
controlar as diferentes características associadas aos doentes expostos aos
três fármacos. Após análise estatística considerou-se o género, comorbilidades
e uso de anti-inflamatórios não esteroides como fatores de estratificação de
risco. O cálculo de risco relativo foi avaliado através de modelos de risco
proporcional de Cox e a nivelação de resultados através do PMS.
Resultados
Foram incluídos 46.163 doentes distribuídos de acordo com o anticoagulante oral
utilizado: 85,8% utilizadores de varfarina, 10,6% de dabigatrano e 3,6% de
rivaroxabano. Em números absolutos, a incidência de hemorragias
gastrointestinais foi superior nos utilizadores de dabigatrano e menor nos
utilizadores de rivaroxabano (dabigatrano vs. rivaroxabano vs. varfarina: 9,01
v 3,41 v 7,02 por 100 person years - medida utilizada, uma vez que existiu
variação no tempo de exposição ao fármaco).
Considerando o rivaroxabano e a varfarina, após ajuste das covariáveis, não
existiu diferença estatisticamente significativa de risco de hemorragia
gastrointestinal entre os dois fármacos (risco relativo de 0,95; IC 95%
[0,96;1,53]).
A comparação entre dabigatrano e varfarina também não estabeleceu diferenças
estatisticamente significativas (risco relativo 1,20; IC 95% [0,96;1,52]).
Contudo, esta comparação em indivíduos com menos de 65 anos apresentou um risco
relativo de 1,33 (IC 95% [0,98;1,83]) com um valor de p<0,1, o que, apesar de
não ser estatisticamente significativo, poderá indicar que existe um risco
acrescido de hemorragia gastrointestinal nesta faixa etária associado ao uso de
dabigatrano.
Discussão
Da análise deste estudo conclui-se que nem o dabigatrano nem o rivaroxabano
estão associados a um aumento estatisticamente significativo do risco de
hemorragia gastrointestinal comparativamente à varfarina.
Este estudo veio contrariar estudos anteriores que descrevem associação entre o
dabigatrano e um risco acrescido de hemorragia gastrointestinal.
No entanto, existem alguns pontos a examinar: a população considerada é mais
jovem do que em estudos anteriores, com apenas 23,3% de indivíduos com idade
igual ou superior a 65 anos; vários estudos europeus anteriores descreveram a
inexistência de diferença no risco hemorrágico com a dose de 110mg, sendo que a
dose considerada neste estudo foi de 150mg, o que limita a comparação de
resultados; os intervalos de confiança apresentados são amplos e não permitem
descartar que os novos anticoagulantes orais não se associem a um risco
acrescido de hemorragia gastrointestinal.
Acresce que a colheita através de uma base de dados não considera, entre
outros, o abandono terapêutico, a associação de terapêutica não registada, a
mortalidade e o registo de testes laboratoriais.
Dadas as limitações dos estudos observacionais serão necessários mais estudos,
nomeadamente ensaios clínicos, de forma a ser possível conhecer o perfil de
eficácia e segurança destes fármacos.
COMENTÁRIO
Os antagonistas da vitamina K foram durante muitos anos os únicos
anticoagulantes orais disponíveis, mas, devido aos seus riscos, impôs-se a
necessidade de desenvolvimento de novos fármacos que possibilitassem uma
anticoagulação mais segura, eficaz e prática para o doente. Novos fármacos
foram desenvolvidos nos últimos anos e têm sido sujeitos a vários ensaios
clínicos com o objetivo de avaliar a sua segurança e eficácia. Estes estudos
têm demonstrado que estes fármacos são pelo menos tão eficazes e seguros como
os antagonistas da vitamina K na prevenção de eventos trombóticos.2-4
Permanecem por esclarecer algumas questões relacionadas com a segurança a longo
prazo destes novos fármacos. Desta forma, a utilização dos novos
anticoagulantes orais continua a despertar alguma discussão, nomeadamente em
relação à suspeita de risco acrescido de hemorragia gastrointestinal.
Uma meta-análise publicada em 2013, que incluiu 48 estudos, demonstrou que
existe um aumento do risco de hemorragia gastrointestinal para os novos
anticoagulantes relativamente à varfarina.9
O presente estudo veio contrariar o resultado desta meta-análise e de outros
estudos anteriores, mas apresenta uma série de limitações que, entre outras,
incluem população mais jovem e a dose de dabigatrano utilizada foi de 150mg,
superior à utilizada na maioria de estudos europeus anteriores que reportam os
seus resultados utilizando a dose de 110mg.
Os novos anticoagulantes orais apresentam vantagens particularmente associadas
à sua farmacocinética, nomeadamente início de ação rápido e tempo de semivida
curto. Ao contrário da varfarina, cuja dose se vê afetada pela
biodisponibilidade associada à dieta e várias condições clínicas, acresce o
facto de estes fármacos não necessitarem de monitorização analítica periódica.
Ao serem independentes da vitamina K e da função hepática apresentam reduzidas
interações medicamentosas e o uso de dose fixa ao longo do tempo, apenas com
necessidade de ajuste à função renal, constituem outras vantagens destes
fármacos.10
Contudo, o uso destes novos anticoagulantes também apresenta desvantagens. Em
doentes com má adesão à terapêutica, o facto de serem fármacos com semivida
curta e sem necessidade de monitorização analítica torna difícil perceber se o
doente está adequadamente anticoagulado. O seu uso está contraindicado nas
próteses valvulares cardíacas, na gravidez e a insuficiência renal pode
constituir uma contraindicação ou um motivo a ser considerado para não
utilização ou para redução da dosagem destes fármacos. A falta de antídoto em
caso de hemorragia grave e o custo destes fármacos constituem outras das
desvantagens.10
Relativamente ao perfil de segurança mantém-se em discussão, apontando a
maioria dos estudos, de uma forma consistente, para um menor risco de
hemorragia major (intracraniana e hemorragia fatal) quando comparados com a
varfarina.4,11
Dadas as limitações dos estudos já existentes, é necessário investir em mais
estudos com um tipo de desenho diferente, podendo ser estudados simultaneamente
outros outcomes, como o risco hemorrágico em geral. O conhecimento fundamentado
em estudos de qualidade sobre o perfil de eficácia e segurança destes fármacos
é fundamental para uma escolha ponderada tendo em conta benefício vs. risco
destes fármacos.
