Criança com hipertrofia gemelar e elevação das transaminases: relato de caso
Introdução
A alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) são enzimas
intracelulares com papel fundamental no metabolismo dos aminoácidos. Embora
seja no hepatócito que atingem maior concentração, estas enzimas encontram-se
também noutros órgãos como o músculo cardíaco e esquelético. A ALT localiza-se
exclusivamente no citoplasma e a AST encontra-se no citoplasma e na
mitocôndria.1-2
Nas situações que cursam com lesão dos miócitos há libertação das respetivas
enzimas intracelulares com elevação sérica das mesmas, incluindo as
transaminases. A enzima creatina quinase (CK) vai estar concomitantemente
elevada nestas situações, tornando a patologia hepática menos provável. As
doenças neuromusculares cursam então com aumento da CK e das transaminases,
entre outras enzimas da célula muscular como a aldolase, sendo que as
alterações laboratoriais podem ser o primeiro indício para o diagnóstico em
indivíduos assintomáticos.1-3
As distrofias musculares constituem um grupo de doenças musculares primárias,
hereditárias, caracterizadas por fraqueza muscular progressiva, com grande
variabilidade, quer fenotípica quer da sua gravidade. A transmissão é
autossómica recessiva ligada ao X e distinguem-se vários tipos de acordo com a
clínica. A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é a forma mais grave e mais
comum, com uma incidência de um em cada 3.500 recém-nascidos do sexo
masculino.4-5
A DMD é provocada por mutações no gene da distrofina, uma proteína fundamental
na manutenção da integridade da membrana da célula muscular. As mutações mais
frequentes são as deleções e cerca de um terço ocorrem de novo.6 As
manifestações clínicas incluem fraqueza muscular progressiva de atingimento
inicialmente proximal e dos membros inferiores; dificuldade em correr, saltar e
subir escadas são as queixas mais precoces com início entre os três e cinco
anos de idade na maioria dos casos, associadas a pseudohipertrofia gemelar
(secundária à infiltração do músculo por gordura e tecido conjuntivo). A
lordose lombar e marcha miopática (tipo “pato”) são também características do
quadro clínico. Alguns doentes caminham em pontas por contraturas ou retrações
aquilianas. A manobra de Gowers é característica das patologias que cursam com
fraqueza muscular proximal e é traduzida pelo apoio das mãos para elevação da
posição sentada para a posição ortostática. Com a progressão da doença há
envolvimento dos grupos musculares distais e também dos membros superiores. A
fraqueza muscular progressiva associada ao agravamento da cifo-escoliose levam
à degradação gradual da função respiratória. O músculo cardíaco vai estar
envolvido em estadios mais tardios da doença e condiciona importante
comorbilidade, como cardiomiopatia dilatada e alterações da condução
cardíaca.4,6 Apesar de não existir ainda cura, são várias as intervenções
terapêuticas que podem modificar a história natural da doença, nomeadamente a
corticoterapia combinada com a fisioterapia, pelo que hoje em dia a maioria dos
doentes atinge a idade adulta.7-9
Os autores pretendem alertar para o diagnóstico diferencial de doença
neuromuscular, destacando a importância da clínica como principal pista para o
diagnóstico.
Descrição do caso
Menino de seis anos e 10 meses que foi referenciado à consulta de pediatria
geral pelo seu médico assistente por aumento persistente das transaminases.
Trata-se do primeiro filho de casal jovem, não consanguíneo, sem história
familiar relevante, nomeadamente sem antecedentes de doença hepática ou
neuromuscular. Gestação de termo, vigiada, parto eutócico, Índice de Apgar 4/6/
10 ao 1º, 5º e 10º minuto, respetivamente. Somatometria ao nascer adequada e
período neonatal sem intercorrências. Boa evolução estaturo-ponderal e do
perímetro cefálico. Desenvolvimento psicomotor normal, com início da marcha
autónoma aos 15 meses, embora com tendência a marcha em pontas e dificuldade em
correr e subir escadas em comparação com os pares, com quedas frequentes.
Referência, ainda pelos pais, a aumento de volume da região gemelar, notado
desde cedo mas nunca valorizado pelos profissionais de saúde.
Na consulta de vigilância infantil aos cinco anos, por suspeita clínica de
hepatomegália, na ausência de outros sinais sugestivos de hepatopatia, foi
pedida a primeira avaliação laboratorial e imagiológica onde se destacava
apenas o aumento das transaminases, com doseamentos de bilirrubina, fosfatase
alcalina, gama-glutamiltransferase, albumina e tempo de protrombina normais. A
ecografia hepática não tinha alterações, não se confirmando a suspeita clínica.
Perante esta alteração foram repetidas as análises e pedidas serologias
víricas, que evidenciaram elevação persistente da ALT e AST sem alterações
noutras provas de função hepática e com serologias víricas para os vírus da
hepatite A, B, C, Epstein-Barr e citomegalovírus negativas. Pelo aumento
mantido das transaminases, sem clínica sugestiva de hepatopatia, o doente foi
encaminhado à consulta de pediatria hospitalar.
À observação destacava-se hipertrofia, simétrica e bilateralmente, dos músculos
gemelares (figura_1) e abdominais, ligeira hiperlordose lombar, com diminuição
da força muscular proximal dos membros inferiores e manobra de Gowers positiva.
Retração aquiliana bilateral, impossibilitando a marcha em calcanhares.
Anictérico, sem hepato ou esplenomegália, sem sinais de discrasia hemorrágica,
sem distensão abdominal.
Com base na história clínica e alterações no exame objetivo foi colocada a
hipótese de distrofia muscular e foram pedidos exames complementares de
diagnóstico em concordância: o doseamento da CK mostrou elevação cem vezes
superior ao valor normal, concomitante com aumento das transaminases, AST e
ALT, ambas aumentadas dez vezes acima do valor de referência; a biópsia
muscular evidenciou a ausência de distrofina. O estudo genético inicial foi no
entanto normal, sendo apenas através da sequenciação do gene da distrofina que
se identificou a mutação c.3103C>T (p.Gln1035X) em hemizigotia, confirmando o
diagnóstico de DMD.
O doente foi encaminhado para um centro de referência de doenças
neuromusculares onde mantém seguimento e os progenitores referenciados para
aconselhamento genético. Atualmente, o doente está sob terapêutica com
corticóide oral, realiza sessões de fisioterapia regulares, bissemanais,
preservando ainda a capacidade de deambulação mas com agravamento progressivo
da lordose lombar, não havendo ainda evidência de envolvimento cardíaco,
comprometimento ventilatório ou articular.
Comentário
A alteração das transaminases pode surgir em várias situações para além da
hepatopatia. A necessidade de investigação mais profunda e a urgência dessa
mesma investigação constituem um desafio da prática clínica em qualquer idade.2
Para além do fígado, a ALT encontra-se nos músculos cardíaco e esquelético e a
AST em órgãos como pulmão, rim e cérebro, embora em menor concentração.2,14 Já
a CK também está presente no hepatócito, mas é no miócito que atinge maior
concentração. É fundamental ter estas premissas em conta perante um doente com
aumento mantido dos valores destas enzimas.14
A elevação isolada destas enzimas é muitas vezes um achado acidental em doentes
assintomáticos e pode ser a primeira manifestação de uma hepatopatia grave ou
de uma patologia extra-hepática. É fundamental que todos os clínicos tenham um
elevado índice de suspeição, não só para miopatias, mas também para situações
menos comuns que cursam com aumento das transaminases como cardiopatia,
nefropatia, doença hemolítica e até doença celíaca;2 a história clínica deve
ser orientada para a pesquisa de sintomas e sinais que os coloquem na direção
diagnóstica correta, sendo fundamental valorizar devidamente a preocupação dos
pais ou acompanhantes, não dando início intempestivo a uma investigação
direcionada apenas à doença hepática.
Não considerar a hipótese de lesão muscular perante o aumento persistente das
transaminases origina muitas vezes o atraso no diagnóstico de miopatias e
perpetua a investigação direcionada para a patologia hepática, com realização
de exames invasivos e dispendiosos.14
Vários autores descrevem séries de casos de atraso no diagnóstico de doença
neuromuscular perante um aumento isolado e persistente das transaminases.
Muitos doentes são inadequadamente referenciados a Unidades de Gastrenterologia
e muitos deles submetidos a exames invasivos (nomeadamente biópsia hepática em
alguns casos) com o objetivo de identificar patologia hepática inexistente. Há
relatos de caso em que o atraso no diagnóstico foi superior a um ano.10-16 Na
ausência de uma causa hepática identificada, testes simples como o doseamento
da CK e aldolase devem ser realizados numa fase inicial para redirecionar a
marcha diagnóstica.
Ao apresentar este caso clínico os autores pretendem destacar a importância de
colocar causas extra-hepáticas, nomeadamente doença neuromuscular, como
hipótese diagnóstica perante um aumento mantido das transaminases e também
realçar a clínica que, neste caso, foi determinante para o diagnóstico. A
idade, o sexo, os detalhes da anamnese, como dificuldade em subir escadas,
marcha em pontas, quedas frequentes e o exame objetivo com manobra de Gowers
positiva e hipertrofia gemelar fizeram colocar a hipótese diagnóstica de
distrofinopatia e a partir daí orientar a investigação complementar para essa
entidade nosológica, não persistindo na busca exaustiva de patologia hepática.
O fator de confusão, neste caso, e o que terá atrasado a suspeita diagnóstica
foi a palpação abdominal sugestiva de hepatomegália quando na verdade se
tratava de uma pseudo-hipertrofia dos músculos abdominais.
A elevação das transaminases como achado acidental, até mesmo na ausência de
clínica, pode ser uma oportunidade única e precoce de diagnosticar uma doença
potencialmente grave ainda numa fase assintomática, permitindo assim a
otimização terapêutica e a implementação de estratégias de reabilitação motora
que melhorem a qualidade de vida dos doentes. Não menos importante é o
aconselhamento genético atempado aos progenitores.
O prognóstico desta distrofinopatia é reservado, com perda da capacidade de
deambulação no início da segunda década de vida, variando com a altura de
início da corticoterapia. Esta demonstrou ser eficaz no prolongamento da
capacidade para a marcha e atrasa a progressão da disfunção respiratória,
cardiomiopatia e escoliose. A esperança média de vida situa-se, no entanto, na
terceira década de vida. Atualmente estão a decorrer ensaios clínicos com
terapia genética no sentido de se poder modificar a progressão natural da
doença.
