Policitemia vera: a propósito de um caso clínico
INTRODUÇÃO
As doenças mieloproliferativas (Myeloproliferative diseases (MPD)) constituem
um grupo heterogéneo de patologias, onde ocorre produção excessiva de um ou
mais dos elementos sanguíneos sem displasia significativa e em que há tendência
para hematopoiese extramedular, mielofibrose e transformação para leucemia
aguda. De acordo com o sistema de classificação da Organização Mundial de Saúde
(OMS) para doenças hematopoiéticas, a policitemia vera (PV), pertence à
subcategoriaBCR-ABL1-negativo. A principal característica fisiopatológica é a
hiperplasia das células hematopoiéticas, independente da produção de
eritropoietina (EPO), levando a uma acentuada produção de eritrócitos,
leucócitos e plaquetas.1O diagnóstico de PV baseia-se atualmente nos critérios
da OMS, partindo de uma avaliação composta de diversas caraterísticas clínicas
e laboratoriais.
Considerada uma doença rara, a sua incidência é de 2,3/100.000 pessoas por
ano.2,5 Embora possa ocorrer em qualquer faixa etária, a idade média dos
pacientes é de 60 anos, com predomínio do sexo masculino.1,2,5 Apenas 1% dos
pacientes apresentam a patologia antes dos 25 anos de idade, e apenas 0,1% têm
na altura do diagnóstico, menos de 20 anos. Portanto, até o momento, são raros
os casos descritos de PV na faixa etária da pediatria.
A sua heterogeneidade fenotípica, que dificulta o diagnóstico diferencial, tem
uma base genética que se deve à ativação constitucional de vias de transdução
de sinais, causadas por rearranjos genéticos ou mutações que afetam as
proteínas tirosina cinases, como a JAK2, ou moléculas relacionadas.
De acordo com as orientações da OMS, a PV deve ser suspeitada em doentes com
níveis de hemoglobina superiores a 18,5}g/dL nos homens ou 16,5g/dL nas
mulheres ou níveis de hemoglobina superiores a 17g/dL nos homens ou a 15g/dL
nas mulheres se associados a um aumento sustentado de pelo menos 2 g/dL
relativamente à linha de base individual. Outro critério major no diagnóstico
da PV á a presença de mutação na JAK2.
Critérios minor de diagnóstico são o nível sérico baixo de eritropoietina
(EPO), histologia da medula óssea compatível com MPD e o crescimento de
colónias eritróides endógenas. O diagnóstico de PV requer a presença de ambos
os critérios major e um critério minor ou o primeiro critério major e dois
critérios minor.
Relativamente à apresentação clínica da patologia, tendo em conta que a
eritrocitose causa hiperviscosidade, pode cursar com sintomas neurológicos como
vertigem, cefaleias, altera- ções visuais e acidentes isquémicos transitórios.
A hipertensão sistólica é também uma característica da elevação da massa
eritrocitária. A esplenomegalia pode ser o sinal de apresentação inicial da PV,
mas esta é detetada mais frequentemente pela descoberta incidental de valores
elevados de hemoglobina ou hematócrito.
As principais complicações da PV também estão diretamente relacionadas com o
aumento da viscosidade sanguínea, associada à elevação da massa eritrocitária,
leucocitária e plaquetar. Em alguns doentes, a trombose venosa ou arterial pode
ser a manifestação de apresentação. A trombose venosa intra-abdominal é
particularmente comum em mulheres jovens e pode ser catastrófica se ocorrer uma
obstrução súbita e completa da veia hepática. O desenvolvimento de leucemia
está relacionado com a idade mais avançada, mas não com a duração da doença,
sugerindo que a exposição ao tratamento será um fator de risco mais importante
do que a doença em si.1,3 A maioria dos eventos trombóticos ocorre nos dois
primeiros anos a seguir ao diagnóstico.2,4
O objetivo da intervenção terapêutica atual na PV é a evicção de complicações
trombo-hemorrágicas, sem aumentar o risco de hemorragia e, secundariamente, o
controlo dos sintomas acima referidos. Desta forma, perante a ausência de
consensos, o tratamento é adaptado individualmente a cada doente, baseado na
clínica e forma de apresentação da patologia, sobretudo de acordo com o seu
risco de trombose ou de hemorragia.
A sobrevida média dos pacientes sintomáticos sem tratamento é de 6-18 meses,
enquanto que a daqueles com suporte adequado pode ser maior de 10 anos.7 A taxa
de mortalidade é dependente da idade, sendo 1,6 vezes ou 3,3 vezes superior à
população de referência, em doentes com menos ou mais de 50 anos,
respetivamente.8
CASO CLÍNICO
Os autores descrevem o caso clínico de uma adolescente do sexo feminino, de 14
anos de idade com antecedentes pessoais e familiares irrelevantes. Referenciada
à consulta de pediatria de doenças hematológicas, devido a apresentar
laboratorialmente uma trombocitose sustentada (contagem de plaquetas entre
713.0001.107.000 / mm3) com um ano de evolução. Assintomática até cerca de um
ano antes da respetiva consulta de doenças hematológicas, tendo iniciado nessa
altura um quadro de cefaleias recorrentes, com localização frontal
bilateralmente, ocorrendo com predomínio vespertino e acompanhadas de fenómenos
visuais prodrómicos (escotoma cintilante e fotofobia). Negava quaisquer outros
sintomas, tais como emagrecimento, febre, sudorese noturna, ingestão de
medicamentos e doenças ou cirurgias prévias.
Apresentava bom estado geral e de nutrição, sem alterações cutâneas, exame
neurológico sem défices e o restante exame físico não revelou quaisquer
alterações.
Dos exames complementares realizados, além de confirmada trombocitose (valor
inicial: 858.000/u1), mostraram hemoglobina:15,1g/dL, hematócrito: 47,7% e
leucócitos: 9.300/dL (com 52% de neutrófilos e 38% de linfócitos). Ferritina,
sideremia, proteína C reativa, velocidade de sedimentação, desidrogenase
láctica, ácido úrico, fosfatase alcalina leucocitária, tempo de protombina,
tempo de tromboplastina parcial ativado e fibrinogénio revelaram-se dentro dos
valores normais (Tabela_I). A ecografia abdominal mostrou um baço com textura
homogénea, discretamente aumentado (cerca de 14cm). Foram realizadas várias
serologias víricas, bem como estudo de imunidade, que não revelaram qualquer
alteração. O esfregaço de sangue periférico mostrou plaquetas aumentadas de
tamanho.
Devido à trombocitose extrema e persistente sem causa identificada, após
exclusão da maioria das causas mais frequentes de trombocitose reativa, decide-
se realizar punção medular aspirativa (PMA) e biópsia óssea (BO). Na PMA a
análise citomorfológica evidenciou hipercelularidade medular com proliferação
megacariocítica proeminente. A BO foi compatível com patologia
mieloproliferativa: O exame histológico mostra um síndrome mieloproliferativo
com trombocitose marcada.
Entretanto, no decorrer do seguimento, devido ao aumento da intensidade e
gravidade das cefaleias foi realizada uma angiografia cerebral, tendo sido
diagnosticado trombose do segmento posterior do seio longitudinal e trombose do
segmento superior do seio lateral esquerdo.
Com a exclusão de grande parte das causas de trombocitose reativa e a
apresentação clínica de um evento trombótico, vieram corroborar a existência
etiológica de uma patologia mieloproliferativa ou distúrbio mielodisplásico,
que precisava de ser especificado. O estudo laboratorial complementar, que
entretanto estava a ser realizado, revelou um aumento da massa eritrocitária (>
39,6% acima do valor médio normal); o valor de EPO sérica estava baixo (1.58U/
l ' faixa normal: 3.7-19.4U/l); A fosfatase alcalina leucocitária apresentava
um valor normal de acordo com os valores de referência para a idade ((94
(intervalo normal: 20-180)); o doseamento da vitamina B12 estava normal, (
(376pg / ml (intervalo normal, 200-835)) e, finalmente, a presença da mutação
de JAK2 V617F foi positiva. Com base nestes resultados, foi possível confirmar
o diagnóstico de PV.
Iniciou terapêutica mielossupressiva com hidroxiureia (500mg/dia) e
antiplaquetária com aspirina em baixa dose (100mg/dia). Três meses depois, a
adolescente estava assintomática, mas mantinha trombocitose sustentada
(contagem de plaquetas entre 730 a 858x109/L), um nível de hemoglobina entre
15,7-14,6g/dL, um hematócrito elevado (41 a 45,7%), com manutenção de
leucograma normal (leucócitos 8.800 a 10,200/dL) (Tabela_II). Após discussão
clínica com Hematologistas Pediátricos, decidiu-se iniciar o tratamento com
alfa-Interferão 2a (a-IFN), 3.000.000UI, administração subcutânea 3 vezes por
semana. Seis meses após a mudança terapêutica, apesar de manter níveis
semelhantes de hematócrito, teve uma redução franca do número de plaquetas
(Tabela_II).
Atualmente, com mais de três anos de tratamento com a-IFN, a adolescente está
assintomática, sem tendência hemorrágica ou trombótica e sem outras
complicações. Mantém a regressão hematológica sem critérios de trombocitose e
sem eritrocitose: contagem de plaquetas entre 300 a 500x109/L, hemoglobina
entre 13 a 14.2g/dL e hematócrito de inferior a 45% (Tabela_II).
DISCUSSÃO
A trombocitose, nomeadamente a trombocitose reativa (TR), é um achado comum em
Pediatria.7,8É na maioria dos casos secundária a uma causa bem definida, como
infeção, anemia, hipoxemia, inflamação, malignidade, stress e esplenectomia,
sendo limitada à resolução da etiologia de base. A sintomatologia depende da
condição de base. Como na TR é previsível a descida do número de plaquetas e as
complicações trombóticas e/ou hemorrágicas são raras, geralmente não está
indicado qualquer tratamento com anticoagulantes ou anti-agregantes
plaquetários.1,2,5 Ao contrário da TR, as doenças mieloproliferativas são raras
e o diagnóstico diferencial é essencial para uma intervenção precoce.
A PV é causada pela expansão clonal anormal de progenitores eritróides capazes
de proliferar na ausência de eritropoietina, mas que cursa em grande parte dos
casos com trombocitose grave, que pode, numa primeira fase, atrasar o
diagnóstico definitivo. A PV, além de rara, reveste-se de uma particular
gravidade nas crianças e adolescentes, tendo em conta que nestes a apresentação
clínica e hematológica é mais heterogênea. É mandatória a exclusão de causas
secundárias de policitemia, sendo que nestes casos a saturação do oxigénio
arterial é normal e é evidente uma esplenomegalia, que também pode ser a forma
de apresentação clínica. Na ausência de esplenomegalia existe geralmente
leucocitose, trombocitose e concentração de eritropoietina plasmática baixa (<4
mU/mL).16
O diagnóstico da PV é atualmente realizada de acordo com os critérios da OMS e
com base numa avaliação composta de características clínicas e
laboratoriais.1,2 A deteção da mutação na tirosina cinase (JAK2V617F) é
altamente sensível (sensibilida- de de 97%) e específica (especificidade de
100%) para distinguir PV de outras causas de aumento do hematócrito.
A morbilidade da patologia em questão depende sobretudo do risco de trombose e
da possibilidade da doença progredir para leucemia aguda ou mielofibrose com
metaplasia mielóide (MMM). Segundo a OMS, o risco em 10 anos de transformação
leucémica e progressão fibrótica é <5% e <10%, respetivamente, mas o risco de
trombose é superior a 20%. Dessa forma a estratificação do risco do doente com
PV deve ser realizada com base na probabilidade de haver complicações
trombóticas e não necessariamente no risco de transformação fibrótica e/ou
leucémica.3, 4,6
Estudos controlados têm confirmado o valor anti-trombótico do uso do ácido
acetilsalicílico em baixa dose (40-100mg/dia) em todos os doentes com
diagnóstico de PV, mesmo que assintomáticos.1-3,5 Este fármaco também
demonstrou ser eficaz no alívio de sintomas vasomotores (microvasculares),
perturbações associadas frequentemente com PV.1,5,8 Além do ácido
acetilsalicílico, os pacientes de alto risco com PV devem receber agentes
citoredutores como hidroxiureia, anagrelide, a-IFN ou busulfan.
No caso apresentado pelos autores, com um evento trombótico a preceder o
diagnóstico de PV em uma paciente jovem, a terapêutica citorredutora foi
iniciada desde o diagnóstico. Pela ausência de resposta, baseada na
inexistência de uma remissão hematológica, esta terapia foi ajustada, com o uso
de a-IFN, tendo-se obtido uma boa resposta clínica e laboratorial.
Está atualmente bem eselecido que o a-IFN pode controlar a eritrocitose ou
trombocitose na maioria dos pacientes com PV (dose usual é de três milhões de
unidades SC três vezes por semana).1 Um grau semelhante de benefício é
apreciado em termos de redução do tamanho do baço ou alívio do prurido. Dois
estudos recentes sobre o uso de a-IFN em doentes com PV, relataram remissões
hematológicas superiores a 80%, acompanhado em alguns casos de remissão
molecular completa (5-10%).1 O seu custo elevado, a administração subcutânea e
os efeitos colaterais poderão eventualmente limitar o seu uso.6,7 O
aparecimento de anticorpos neutralizantes, em 10 a 20% dos casos, pode vir a
diminuir a sua eficácia.6 Estudos controlados são necessários para esclarecer a
vantagem ou desvantagem do uso de a-IFN em comparação com outros agentes
citoredutores, nomeadamente a hidroxiureia.
Conclusão: Uma vez que atualmente não é possível tratar um paciente pediátrico
com PV baseado em evidências, é necessária uma estreita cooperação a nível
mundial entre médicos e instituições, a fim de otimizar a abordagem a estes
doentes.
