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Avaliação da qualidade de vida e toxicidades em pacientes com câncer colorretal tratados com quimioterapia adjuvante baseada em fluoropirimidinas ARTIGO ORIGINALORIGINAL ARTICLESINTRODUÇÃO No Brasil, o câncer colorretal é a quarta causa de câncer(14), sendo a segunda causa de morte por câncer na Europa e nos Estados Unidos(21) Os avanços obtidos na compreensão dessa doença, sejam em termos de seu comportamento clínico, sejam quanto à patogênese molecular, traduziram-se em progressos importantes no âmbito do tratamento. Diversos estudos randomizados realizados nas últimas duas décadas ajudaram os especialistas em oncologia a elaborar uma estratégia multimodal de tratamento para o câncer colorretal.

Esses estudos definiram o papel da cirurgia no tratamento do tumor primário e das metástases, bem como da terapia adjuvante(15) e paliativa(33).

Entre os doentes submetidos a ressecção curativa do tumor e quimioterapia adjuvante se necessária, a sobrevida após 5 anos é de 65%. No entanto, a média de sobrevida dos pacientes com câncer colorretal avançado é menor que 5% após 5 anos. O 5-fluourouracil (5-FU) e o ácido folínico (AF) têm sido as drogas usadas rotineiramente no tratamento adjuvante desses doentes, embora estudos recentes mostrassem benefício da associação da oxaliplatina a elas(4). A terapia adjuvante com 5-FU e AF diminui os índices de recidiva e melhora a sobrevida geral em cerca de 30% dos pacientes com câncer de cólon estádio III.

O tratamento adjuvante consiste na administração de AF seguido de 5-FU, por 6 meses. Para o câncer de reto a quimioterapia é associada à radioterapia. Nos doentes com câncer avançado ou metastático, o uso do 5-FU e do AF permite sobrevida média de 11 a 13 meses(1). Novas drogas foram associadas a essas, com resultados superiores(4, 13). No sistema público o 5-FU e o AF ainda é o primeiro esquema quimioterápico usado, sendo posteriormente substituído pela associação dessas drogas à oxaliplatina ou irinotecano. Apesar dos progressos terapêuticos adquiridos, a toxicidade frente ao tratamento é variável e pode ser fator limitante de sua continuidade.

Os efeitos adversos da quimioterapia podem ser divididos em dois grupos: agudos, que se iniciam em minutos após a administração dos agentes antineoplásicos e persistem por alguns dias, e tardios, que aparecem semanas ou meses após a infusão dos mesmos.

Os efeitos adversos mais comuns na quimioterapia com 5-FU e AF são: alterações gastrointestinais e alterações hematológicas. Náuseas, vômitos e diarréia são as manifestações mais freqüentes em pacientes recebendo quimioterapia. A maioria dessas drogas induz à depressão da medula óssea em graus variáveis, dependendo do agente e da dose utilizada. Outros fatores também interferem na depressão medular como: idade, estado nutricional, números de aplicações prévias de quimioterapia, entre outros. As células pluripotenciais da medula óssea são de renovação rápida, portanto muito susceptíveis à ação dos agentes, podendo então, ocorrer leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia e anemia.

Em 1977 o termo "Qualidade de Vida" foi indexado no MEDLINE. Entre 1978 e 1980 cerca de 200 trabalhos científicos foram disponibilizados pelo sistema. Entre 1987 e 1992 a média manteve-se em cerca de 400 trabalhos por ano e em 1993 este número triplicou(10, 20).

Existe variada gama de conceitos e opiniões sobre qualidade de vida e, com o passar do tempo, esses conceitos foram se voltando para a percepção que o paciente possui sobre a doença e o tratamento e seus efeitos de forma objetiva e subjetiva.

Em 1994, GILL e FEINSTEIN(9) apontaram que a qualidade de vida é a "reflexão do modo com que o paciente percebe e reage a sua saúde e outros aspectos não- médicos da sua vida". Na opinião de MORTON(20), a qualidade de vida é a "medida da percepção que o paciente tem entre a diferença da sua realidade e suas necessidades ou desejos". McDONOUGH et al.(19) definiram-na como sendo a construção multidimensional que reflete a habilidade funcional do indivíduo, o suporte social, a compreensão emocional e a ausência de desconforto psicológico.

A preocupação com a impressão que o paciente tem sobre a sua doença, tratamento, além da relação entre a equipe multidisciplinar que o acompanha e o seu cuidador, vem se mostrando constante na literatura(11).

O objetivo do presente estudo foi avaliar nos doentes com câncer colorretal em quimioterapia com 5-FU e AF, a toxicidade do tratamento e a qualidade de vida.

CASUÍSTICA E MÉTODOS Foram acompanhados prospectivamente no período entre março de 2001 a maio de 2003, 45 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma colorretal, em esquema quimioterápico com 5-FU e AF por 5 dias a cada 4 semanas, durante 6 meses (esquema Mayo Clinic). Naqueles em que a ressecção tumoral foi curativa, a quimioterapia foi considerada adjuvante e naqueles com tumor residual, paliativa. Foram excluídos os pacientes que não completaram os seis ciclos de quimioterapia, que não podiam se expressar individualmente ou que retardaram os ciclos por motivos não referentes à toxicidade.

Os pacientes foram informados sobre a pesquisa e assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, devidamente aprovado pelo Comitê de Ética da instituição.

Os 45 pacientes com diagnóstico de câncer colorretal em esquema quimioterápico com 5-FU 425 mg/m2 e AF 20 mg/m2, por 5 dias a cada 4 semanas, durante 6 meses, foram acompanhados no ambulatório e avaliados quanto à toxicidade, através da tabela "Recomendações para a graduação da toxicidade aguda e subaguda" de SKEEL e GANZ(25), a cada ciclo.

As avaliações foram realizadas antes do início de novo ciclo e os resultados foram anotados de acordo com os respectivos graus que variavam de 0 a 4. Entre os principais sintomas, os doentes foram interrogados especificamente quanto à presença ou ausência de: náuseas, vômitos e diarréia. Entre os exames laboratoriais, foram observados os níveis de hemoglobina, leucócitos, granulócitos e plaquetas.

Na avaliação de qualidade de vida, considerando-se que não existe referência de instrumento específico para avaliar "qualidade de vida em pacientes com câncer colorretal" que esteja traduzido e validado no Brasil, optou-se por utilizar o questionário genérico WHOQOL-bref(32). A versão em português dos instrumentos WHOQOL(32) foi desenvolvida e validada no Centro WHOQOL para o Brasil(8). A necessidade de instrumentos curtos que demandem pouco tempo para seu preenchimento, fez com que o grupo de qualidade de vida da Organização Mundial da Saúde desenvolvesse uma versão abreviada do WHOQOL '100 (100 perguntas), o WHOQOL-bref(32).

O WHOQOL-bref(32) consta de 26 questões, sendo duas gerais e as demais representam cada uma das 24 facetas que compõem o instrumento original. O WHOQOL-bref é composto por quatro domínios: físico, psicológico, relações sociais e meio-ambiente. Para cada questão existem 5 graus de intensidade e o paciente escolhe uma delas, que vale pontos diferentes. Por exemplo: "Você tem energia para o seu dia a dia?", as alternativas são nada (1 ponto), muito pouco (2 pontos), médio (3 pontos), muito (4 pontos) ou completamente (5 pontos). Os pacientes foram avaliados antes do início, no 3º e 6º mês de tratamento. O questionário foi, na maioria das vezes, respondido com a ajuda do entrevistador, sem que este influenciasse na resposta, somente para a leitura, por se tratar de população predominantemente de baixo nível de escolaridade.

Análise estatística Para o estudo do grau de toxicidade, dada a sua natureza e seu nível de mensuração, optou-se por empregar um modelo de análise não-paramétrica para dados ordinais em medidas repetidas.

Para estudar o comportamento dos indivíduos com relação à qualidade de vida, empregou-se o modelo de variância em blocos para cada domínio do WHOQOL.

RESULTADOS Dentre os 45 doentes com câncer colorretal, 28 eram do sexo masculino, sendo a média de idade de 58,4 anos (variação 34-79 anos). O estádio dos doentes foi II em 31,1%, III em 44,4 e IV em 24,4%. Todos foram submetidos a quimioterapia, sendo em 57,7% adjuvante e em 42,3% paliativo (Tabela_1).

Quanto à toxicidade clínica e laboratorial, as principais alterações foram: diarréia (38%), náuseas (42%), neutropenia (15,7%), vômitos (8%), anemia (7%), plaquetopenia (2,6%), sendo raras as de grau 3 ou 4 (Tabela_2). Não houve diferença significante de toxicidade entre os ciclos ou entre os tratamentos adjuvante e paliativo (Tabela_3).

No estudo da qualidade de vida antes do primeiro, terceiro e sexto ciclos de quimioterapia foram avaliados quatro domínios: físico, psicológico, social e ambiental. Alterações físicas e psicológicas ocorreram em média em 63% e 65% dos doentes, respectivamente, sendo que as alterações diferiram entre a primeira e a segunda avaliação, assim como entre a primeira e a terceira (P <0,001) (Gráfico_1). Alterações sociais ocorreram em média em 44,8% e ambientais em 47,5% dos doentes, sendo que as diferenças entre a primeira e a terceira foram significantes no domínio social (P = 0,004) mas não no ambiental (P > 0,05) (Gráfico_1).

Usando os resultados de análise de variância com medidas repetidas, verificou- se que não havia diferenças entre os pacientes em tratamento adjuvante ou paliativo para qualquer dos domínios estudados (Tabela_4). No entanto, quando se compararam as aplicações entre si, independente da indicação terapêutica (adjuvante ou paliativo), observou-se igualdade entre os escores da primeira e segunda aplicações e queda na terceira aplicação do teste para os domínios físico (P = 0,005) e social (P = 0,015). Notou-se tendência à queda na terceira aplicação para o domínio ambiental (P = 0,062), mas não se encontrou alteração do domínio psicológico entre as três avaliações (P = 0,395) (Gráfico_2).

Em relação às questões "Como avaliaria sua qualidade de vida?" e "Quão você está satisfeito com sua saúde?" não se observaram diferenças entre as três aplicações nos indivíduos em tratamento adjuvante, quando comparado ao paliativo, assim como entre as três aplicações independentes da indicação terapêutica (Tabela_5) (Gráfico_3).

DISCUSSÃO Entre os doentes estudados observou-se maior freqüência de indivíduos do sexo masculino (62%), sendo 29 com câncer de cólon (65%) e 16 de reto (35%). Em relação à faixa etária, a média de idade encontrada foi de 58,4 anos, resultados próximos aos descritos(1). Os tumores, independente do sexo, localizaram-se preferencialmente no cólon esquerdo e reto, sendo em 75,5% estádio II ou III e no restante estádio IV. Todos os pacientes foram encaminhados à cirurgia para ressecção do tumor primário. Em 57,7% a quimioterapia foi adjuvante e em 42,3% paliativa.

Avaliando-se as toxicidades gastrointestinais decorrentes do esquema quimioterápico 5-FU em bolus e ácido folínico por 5 dias a cada 4 semanas, verificou-se que as náuseas foram mais freqüentes (42%), seguidas da diarréia (38%) e vômitos (8%), mas não houve diferença significante entre os ciclos.

Quanto às toxicidades hematológicas, a mais encontrada nos pacientes desta série foi a neutropenia (15,7%), anemia (7%), leucopenia (2,6%) e plaquetopenia (2,6%). Todos realizaram os seis ciclos de quimioterapia, nenhum foi a óbito ou necessitou de hospitalização. As toxicidades foram tratadas com o uso de antieméticos, hidratação, loperamida e antibioticoterapia. Não houve significância quanto às toxicidades quando se compararam os indivíduos em tratamento adjuvante ou paliativo.

Entre os diversos estudos publicados, a toxicidade relatada é bastante variável. POLYZOS et al.(21) observaram em pacientes com câncer colorretal tratados com altas doses de AF (300 mg/m2) e 5-FU (500 mg/m2), percentuais de toxicidade superiores aos encontrados neste estudo em relação a neutropenia (41%) e trombocitopenia (6%), porém menores de náuseas e vômitos (21%).

CHIARA et al.(7) estudaram a toxicidade em 215 pacientes com câncer colorretal utilizando três formas diferentes de infusão de 5-FU como droga isolada, associada ao AF em altas doses (500 mg/m2) ou ainda 5-FU em alta dose (2600 mg/ m2) em infusão contínua de 24 horas. Observaram que o 5-FU associado à alta dose de AF causou diarréia grau 1 e 2 em pacientes com menos de 65 anos em 6%, versus 15% para os com mais de 65 anos e graus 3 e 4 em 6% versus 8% nos dois grupos de idade, respectivamente. Os autores não observaram leucopenia e trombocitopenia grau 3 e 4.

ALMEIDA(2) também observou que as náuseas foram mais incidentes do que os vômitos e o pico ocorreu no 4º e 5º dias de tratamento. A diarréia teve início a partir do 6º dia.

TOMIAK et al.(28), ao contrário dos outros relatos, descreveram alterações mais severas do que as observadas frente ao mesmo esquema usado neste estudo e concluiram que apesar de ser tratamento bem tolerado, 47% dos pacientes experimentaram toxicidades, sendo que 76% destes precisaram de redução de doses e 11% descontinuaram a terapia. Seis por cento tiveram neutropenia febril e 11% apresentaram diarréia graus 3 e 4. Os autores compararam a toxicidade entre os tratamentos adjuvante e paliativo e também não encontraram diferenças significantes.

TSALIC et al.(29), em estudo prospectivo em 243 pacientes com câncer colorretal em uso das mesmas drogas e dosagens, observaram neutropenia febril em 12,2% e diarréia grau 3 e 4 em 8%. A toxicidade foi maior no sexo feminino. Outros autores(12, 27, 31, 34) também verificaram maior toxicidade em mulheres. No presente estudo, ao contrário, observou-se no sexo masculino maior freqüência de diarréia (P <10-3) e tendência maior a náuseas (P = 0,08).

SALUD et al.(24) em estudo randomizado multicêntrico, com pacientes com câncer colorretal avançado, compararam o esquema oral com tegafur mais AF com o esquema Mayo Clinic. Toxicidades graus III e IV para o grupo tratado com 5-FU foram: diarréia (14%), mucosite (7,4%), neutropenia (4,1%), astenia (5%), vômito (2,5%) e náuseas (0,8%). Nesta série observaram-se estes níveis de toxicidade em percentuais semelhantes para neutropenia (4,7%), mas menores de diarréia (3%) e náuseas (1%). STARLIN et al.(26) compararam a toxicidade do esquema de 12 semanas com infusão contínua de 5-FU com o esquema em bolus de 5- FU e AF e relataram toxicidades significativamente menores no esquema com 5-FU infusional.

HOSPERS et al.(13) compararam a toxicidade do esquema da Mayo Clinic com o esquema FOLFOX6, que associa oxaliplatina ao AF e 5-FU infusão contínua para tratamento do câncer colorretal metastático. O percentual de toxicidade descrito por esses autores no uso do 5-FU em bolus foi menor do que o encontrado em relação à diarréia e vômitos, mas maior em relação à leucopenia e trombocitopenia.

Os diferentes estudos mostram que as toxicidades descritas ao esquema 5-FU e AF em bolus (Mayo Clinic) variam. No entanto, elas ocorrem com freqüência na maioria dos indivíduos em algum dos ciclos.

A avaliação da qualidade de vida tem como objetivo estimar um senso individual de bem-estar tanto nos aspectos somáticos, quanto nos socioculturais.

Recentemente tem havido uma tentativa de incluir a mensuração da qualidade de vida e seus objetivos na escolha do tratamento de pacientes oncológicos, principalmente quando este é paliativo.

O instrumento WHOQOL-bref(32) surgiu da necessidade de instrumentos curtos que fossem mais rápidos de serem aplicados, mas com características psicométricas satisfatórias. A aplicação da versão em português do instrumento abreviado de avaliação de qualidade de vida, foi aplicado em amostra de pacientes da cidade de Porto Alegre, para validação do questionário no Brasil. Para isso, foi aplicado em amostra de 300 indivíduos, sendo 250 pacientes de um hospital clínico e 50 voluntários-controles. Em relação à forma de administração do questionário, 53,3% foram auto-administrados. No presente estudo, os pacientes necessitaram de assistência: a pergunta foi lida e relida, muitas vezes de forma pausada, sem nenhuma outra explicação ou utilização de sinônimos. FLECK et al.(8) observaram nessa aplicação, que os domínios que apresentaram alterações estatisticamente significantes, foram os domínios físico e psicológico, semelhantes aos encontrados neste estudo. Avaliando-se a qualidade de vida dos pacientes com câncer colorretal, através do questionário WHOQOL- bref, aplicado no primeiro, terceiro e sexto ciclo de tratamento quimioterápico, quanto ao domínio físico, alterações foram encontradas, em média, em 63% dos doentes e foram significantes quando comparadas entre a primeira e a segunda avaliação e entre a primeira e a terceira, não se observando alterações significantes entre a segunda e a terceira avaliação. O mesmo fato foi encontrado para alterações psicológicas que ocorreram em média em 65% dos pacientes. As alterações sociais ocorreram em média em 44,8%, a diferença foi significante entre a primeira e a terceira avaliação. As alterações ambientais ocorreram em média em 47,5% dos pacientes e não diferiram entre as três avaliações.

Em relação à qualidade de vida e a indicação terapêutica (adjuvante ou paliativo) não foi observada diferença significante entre as médias dos escores. No entanto, quando os domínios físico, social e ambiental foram estudados separadamente, encontrou-se queda dos escores físico e social.

Avaliando-se a questão 1 "Como você avaliaria a sua qualidade de vida?" e a questão 2 "Quão satisfeito você está com a sua saúde?" não houve diferença entre os pacientes em tratamento adjuvante ou paliativo.

Os resultados desta casuística mostraram que houve piora da qualidade de vida, face ao início da quimioterapia e pode ser decorrente não só da toxicidade das drogas, como da má evolução da doença.

BOERY(5) avaliou a qualidade de vida utilizando o questionário WHOQOL em pacientes com câncer de pulmão, antes e após o primeiro ciclo de quimioterapia, tendo verificado alterações significantes no domínio psicológico. Esse autor atribui essas alterações ao fato do paciente tomar conhecimento do diagnóstico e ao estresse ocasionado por essa nova situação.

RAMSEY et al.(23), avaliando a qualidade de vida de pacientes com câncer colorretal submetidos a ressecção cirúrgica do tumor, através dos questionários FACT-C (Functional Assessment of Cancer Therapy Scales for Colorretal Cancer) e o HUI (Health Utilities Index) observaram que nos primeiros 3 anos depois do diagnóstico, houve piora da qualidade de vida, que então começava a ser recuperada.

ALVES(3) entrevistou 22 pacientes com colostomia permanente por adenocarcinoma de reto e observou que os pacientes que reagiram com enfrentamento à doença tinham melhor qualidade de vida quando comparados aos que reagiam com negação, aflição ou estoicismo.

MAISEY et al.(18) avaliaram a qualidade de vida de pacientes com câncer colorretal localmente extenso e metastático, tratados com quimioterapia sistêmica, através do questionário EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Cancer Quality of Life Core 30 Questionnaire), concluíram a semelhança do aqui observado, sinais de deterioração da função física: fadiga, náuseas e vômitos, dor e insônia.

BRENNAN e STEELE(6) utilizaram o questionário EORTC associado ao SF-36 (The Medical Outcomes Study Short Form 36) para avaliar a qualidade de vida de pacientes com câncer colorretal antes da cirurgia, na alta e após 3 meses. A qualidade de vida foi influenciada significativamente no período pós-operatório e a partir do 3º mês os escores melhoraram.

TRENTHAM-DIETZ et al.(29) observaram entre as mulheres com câncer colorretal com idade mais avançada e maior número de co-morbidades, menores índices no domínio físico, utilizando o questionário SF-36.

Estudo de qualidade de vida, principalmente na avaliação da função física, pode mostrar correlação com sobrevida, podendo auxiliar no estudo prognóstico(16).

A qualidade de vida de 31 pacientes, em tratamento adjuvante (estádio III) ou paliativo (estádio IV), submetidos a vários regimes quimioterápicos também não foi diferente nos 3 primeiros meses, no estudo de LIS et al.(17).

Em conclusão, foram observadas que a diarréia e as náuseas foram as principais toxicidades gastrointestinais, sendo a neutropenia a principal alteração hematológica. Não se observaram diferenças de toxicidades entre os ciclos, assim como entre os doentes em tratamento quimioterápico adjuvante e paliativo.

Os resultados desta série, assim como a maioria dos estudos da literatura, mostraram declínio da qualidade de vida entre os doentes em quimioterapia.

Alterações significantes de qualidade de vida foram observadas entre os domínios físico, psicológico quando comparadas à investigação inicial com a realizada após 3 ou 6 meses e no domínio social quando comparada a primeira com a última avaliação. Os pacientes em tratamento paliativo não tiveram piora da qualidade de vida quando comparados aos em tratamento adjuvante. Independente da indicação terapêutica observou-se declino das médias dos escores nos domínios físico e social.