Efeito da administração de vitamina C sobre a colonização do estômago por
Helicobacter pylori
ARTIGO ORIGINALORIGINAL ARTICLEINTRODUÇÃO
A infecção por Helicobacter pylori está presente em, aproximadamente, metade da
população mundial(6). A descoberta da bactéria, descrita em relato publicado em
1983(20), estabeleceu sua associação com inflamação gástrica. Estudos
subseqüentes reconheceram a infecção por H. pylori como o principal fator
causal de gastrite crônica e como fator associado de risco para úlcera péptica,
câncer gástrico e linfoma MALT ("mucosa-associated lymphoid tissue") gástrico
(10).
O tratamento convencional da infecção por H. pylori consiste na utilização de
antimicrobianos. No entanto, minoria expressiva de pacientes infectados não
responde a tratamentos de erradicação e permanece sob risco de recidiva de
úlcera péptica(31).
A prevalência de resistência de H. pylori a antimicrobianos é considerada fator
importante no insucesso do mesmo(13, 25). Outros fatores como falta de adesão
dos pacientes ao tratamento, custo e duração da terapia são relevantes na
erradicação(11, 13).
Tratamentos alternativos a antibióticos para a infecção por H. pylori têm sido
propostos, incluindo probióticos, fitomedicamentos e antioxidantes(3). A partir
de evidências sobre o papel preventivo do câncer pelos antioxidantes, destaque
significativo tem sido atribuído à vitamina C e sua possível relação com o
câncer gástrico(5, 9, 17). O interesse sobre o papel da vitamina C na formação
de carcinoma gástrico se reafirmou quando se demonstrou que as concentrações de
vitamina C no estômago de indivíduos infectados com H. pylori eram
substancialmente menores do que as de indivíduos saudáveis(7). A erradicação da
infecção associada à redução do pH gástrico de jejum(27) é acompanhada por
aumento de ácido ascórbico gástrico a níveis normais(2, 5, 26). A utilização de
doses farmacológicas de vitamina C foi investigada na erradicação de infecção
por H. pylori com resultados controversos(14, 16).
O presente estudo avaliou o efeito da administração via oral de vitamina C
sobre a colonização do estômago por H. pylori em pacientes com diagnóstico de
gastrite crônica e úlcera péptica, cujos tratamentos convencionais não
resultaram em erradicação.
MATERIAL E MÉTODOS
O presente estudo foi realizado na Divisão de Gastroenterologia do Departamento
de Clínica Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP.
O convite aos pacientes para a participação na pesquisa foi realizado por três
vias: 1. contato pessoal direto com o paciente nos ambulatórios; 2. contato
telefônico com os pacientes encaminhados ao Serviço de Gastroscopia e que
preencheram os critérios diagnósticos de inclusão; 3. contato por carta com
pacientes encaminhados ao Serviço de Gastroscopia, que preencheram os critérios
diagnósticos de inclusão, sem número telefônico para contato registrado no
serviço. Não foi possível contatar os pacientes encaminhados ao Serviço de
Gastroscopia a partir de outras instituições e que não possuíam seus dados
pessoais.
Não foram incluídos no estudo pacientes em uso de antibióticos, com história de
cirurgia gástrica, e gestantes. Não foram incluídos, ainda, indivíduos com
histórias familiar ou pregressa de litíase renal ou com insuficiência renal por
referências à possível excreção aumentada de oxalato e de ácido úrico(1, 8) e à
nefropatia(24) mediante ingestão de elevadas doses de vitamina C.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas de
Ribeirão Preto. Os pacientes foram incluídos no protocolo de pesquisa sob o
termo de consentimento livre e esclarecido, por eles assinado.
O estudo foi realizado em dois grupos de pacientes, com protocolos diferentes:
Protocolo I - Estudo prospectivo, duplo-cego, aleatório, controlado por
placebo. Os pacientes foram recrutados no serviço ambulatorial da Divisão de
Gastroenterologia do Departamento de Clínica Médica e no Serviço de
Gastroscopia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto.
Foram considerados elegíveis os pacientes infectados pela bactéria H. pylori,
com diagnóstico endoscópico de gastrite crônica, sem tratamento prévio, na
ausência de úlcera péptica e doença do refluxo gastroesofagiano. O diagnóstico
de gastrite crônica foi confirmado no período entre março de 2003 a março de
2004 e envolveu todas as características histológicas, distribuição anatômica e
presença de atrofia associada na mucosa.
A infecção por H. pylori foi indicada por teste da urease (CLO test) e
confirmada por teste respiratório (UBT: "urea breath test"), de acordo com
GOMES et al.(12).
Os pacientes incluídos no estudo foram alocados aleatoriamente em dois grupos
de tratamento: 1. placebo e 2. vitamina C. A administração de vitamina C foi
realizada na dosagem de 5 g/dia durante 4 semanas. Cada comprimido continha 500
mg. Os comprimidos de placebo eram idênticos em aparência aos comprimidos de
vitamina C. Os pacientes de ambos os grupos foram orientados a tomar 10
comprimidos, fracionados em pelo menos três doses ao dia.
Protocolo II - Estudo prospectivo, aberto e não-controlado.
Foram considerados elegíveis os pacientes com diagnóstico endoscópico de úlcera
péptica, gástrica ou duodenal, e infecção pela bactéria H. pylori, que tivessem
recebido dois ou mais tratamentos de erradicação previamente. O diagnóstico de
úlcera péptica e a infecção por H. pylori eram indicados por informações
obtidas do prontuário do paciente. A presença de infecção por H. pylori era
confirmada por teste respiratório UBT, de acordo com GOMES et al.(12). Os
pacientes incluídos no estudo receberam tratamento com vitamina C. Sua
administração foi realizada na dosagem de 5 g/dia durante 4 semanas. Cada
comprimido de vitamina C continha 500 mg. Os pacientes foram orientados a tomar
10 comprimidos, fracionados em pelo menos três doses ao dia.
A adesão pelo paciente, através da contagem dos comprimidos remanescentes,
assim como os sintomas, foram avaliados verbalmente com o mesmo no final do
tratamento. Aqueles que utilizaram menos que 80% da medicação não foram
incluídos na análise.
Os pacientes foram orientados a manter o uso de outros medicamentos habituais,
sendo apenas suspensa a utilização de anti-secretores uma semana antes da
realização do teste respiratório UBT, a fim de evitar influência nos
resultados.
Avaliação do efeito do tratamento
O efeito do tratamento foi avaliado por comparação dos resultados dos testes
respiratórios com 14C-uréia (UBT) realizados pelos pacientes antes e após o
tratamento. As seguintes comparações foram realizadas: 1. taxa de erradicação;
2. variação das contagens de radioatividade, em valores absolutos; 3.
"supressão" da infecção segundo GODDARD et al.(11), definida como queda de pelo
menos 50% na contagem de radioatividade.
O procedimento do exame, assim como os pontos de corte no teste respiratório
para o diagnóstico da infecção foram estabelecidos conforme GOMES et al.(12). A
radioatividade em cada recipiente foi expressa em contagem por minuto (cpm). O
número de desintegrações por minuto foi calculado de acordo com MARSHALL(21).
Resultado inferior a 1000 cpm e igual ou superior a 1500 cpm correspondia à
ausência ou à presença de infecção por H. pylori, respectivamente. Todos os
pacientes apresentavam resultado de positividade para a infecção antes do
tratamento.
O teste respiratório posterior ao período de suplementação com vitamina C foi
realizado após intervalo de pelo menos 2 meses desde o término do tratamento.
Análise estatística
O teste exato de Fisher foi utilizado para se comparar os grupos de tratamento
quanto à taxa de erradicação. O mesmo teste foi aplicado para se comparar os
grupos quanto à freqüência de pacientes sintomáticos e de pacientes em que o
teste respiratório apontou supressão da carga bacteriana. Os intervalos de
confiança foram calculados segundo SIMON(29). A comparação dos resultados dos
testes respiratórios no pré e no pós-tratamento, em valores absolutos, foi
realizada pelo teste de Wilcoxon para amostras pareadas. O teste de Mann-
Whitney foi aplicado para se comparar características (gênero, idade) entre os
grupos de tratamento. Foi estabelecido o nível de significância de 5%.
Os dados foram submetidos a análise estatística no programa GraphPad InStat®.
RESULTADOS
População estudada
* Protocolo I - Oitenta e nove pacientes com diagnóstico de gastrite
crônica foram inicialmente considerados elegíveis. Quatro pacientes não
aceitaram participar da pesquisa, 15 não atingiram os critérios de
inclusão por apresentarem cirurgia prévia de ressecção gástrica (n = 3)
ou história pregressa de litíase renal (n = 12), e 24 não foram
contatados ' 14 por não possuírem seus dados pessoais registrados no
Hospital das Clínicas e 10 por não comparecerem após envio de
correspondência. Quarenta e seis pacientes foram aleatoriamente alocados
nos dois grupos de tratamento e 38 completaram o estudo (Figura_1).
* Protocolo II - Oito pacientes foram inicialmente considerados, e todos os
incluídos completaram o tratamento.
Dos 46 pacientes que completaram o estudo, 31 (67%) eram do gênero feminino. A
idade variou de 19 a 78 anos, com mediana de 48,5 anos (Tabela_1). Não houve
diferença quanto à idade ou ao gênero entre os grupos de pacientes que
receberam vitamina C e placebo.
Resposta ao tratamento
Dez (34%) dos 29 pacientes que receberam tratamento com vitamina C e 3 (21%)
dos 17 pacientes do grupo placebo referiram sintomas durante o tratamento
(Tabelas_2, 3).
Taxas de erradicação
* Protocolo I - Não houve caso de erradicação da infecção em nenhum dos
pacientes (Tabela_4).
* Protocolo II - O teste respiratório UBT indicou erradicação da infecção
em dois pacientes. A taxa de erradicação foi de 25%, com intervalo de
confiança de 95% entre 7% a 59%. Para estes dois pacientes, repetiu-se o
teste respiratório 8 semanas após o resultado negativo a fim de se
confirmar a erradicação. O resultado do segundo teste foi positivo. A
taxa de erradicação resultante foi de 0%, com intervalo de confiança de
95% entre 0% a 32%.
Variação da contagem de radioatividade, em valores absolutos
Não se observou diferença entre os resultados dos testes respiratórios
realizados pelos pacientes antes e após o tratamento (Figuras_2, 3). Em 10
(59%) pacientes do grupo placebo e em 15 (52%) pacientes que receberam vitamina
C, observou-se aumento do resultado do teste respiratório.
Supressão da infecção
A supressão da infecção, isto é, redução em pelo menos 50% da contagem de
radioatividade indicada pela excreção de CO2 marcado com 14C-uréia, foi
observada em 1 dos 17 (6%) pacientes do grupo placebo e em 5 dos 29 (17%) que
receberam vitamina C (gastrite crônica e úlcera péptica), diferença essa não
significativa (teste exato de Fisher, P = 0,39).
DISCUSSÃO
A adesão ao tratamento foi avaliada no final do estudo, por contagem das
unidades remanescentes do medicamento relatadas pelo paciente. Pode-se
questionar a eficácia de tal método como forma de avaliação da adesão à
terapia. A imprecisão na contagem é comum e tipicamente resulta em
superestimação do comportamento de adesão(28). Além disso, informações
importantes, como os horários de administração e o padrão das doses não
ingeridas, não são obtidas por este método de avaliação(28). Em contrapartida,
o número de pacientes sintomáticos durante o estudo, de ambos os grupos -
vitamina C e placebo -, é indicação de que os pacientes seguiram o tratamento.
E, o fato de que sintomas sabidamente associados à ingestão de vitamina C
tenham ocorrido no grupo que recebeu essa medicação, constitui evidência de
adesão. Assim, é pouco provável que a baixa adesão ao tratamento ou a
inadequação da avaliação da adesão, tenham contribuído para o insucesso da
terapia neste estudo.
Quanto à terapia empregada, poder-se-ia considerar elevada a dosagem diária de
vitamina C administrada aos pacientes. O seu nível de ingestão máxima tolerável
para adultos é estabelecido em 2 g/dia(8). O risco de ocorrência de efeitos
adversos da vitamina C, diarréia osmótica e distúrbios gastrointestinais,
cresce à medida que a ingestão supera esse valor(1). Revisões sobre ingestões
elevadas de vitamina C indicaram baixa toxicidade(15), possivelmente devido à
saturação da absorção intestinal e à depuração renal do excesso de vitamina não
metabolizada(18).
Outros possíveis efeitos adversos da ingestão de elevadas doses de vitamina C
são excreções aumentadas de oxalato e de ácido úrico(8). Ainda se mantém
controversa a hipótese de que a ingestão de altas doses de vitamina C se
associa ao risco aumentado de litíase renal por oxalato de cálcio(1, 19).
Resultados contraditórios podem ser parcialmente explicados por dificuldades
associadas aos métodos de dosagens de oxalato urinário na presença de ascorbato
(19, 30). Condições alcalinas presentes em alguns testes para oxalato urinário
podem resultar na conversão de ascorbato em ácido oxálico no frasco de coleta
de urina ou durante o procedimento de análise, com conseqüente superestimativa
dos valores de oxalato(4, 19, 30).
Embora dados epidemiológicos não comprovem a associação entre suplementação de
vitamina C e litíase renal(15), foi relatado caso de nefropatia(22) ou de
relativa hiperoxalúria(1) associada com ingestão de elevada dose de vitamina C,
em indivíduos com predisposição à agregação renal aumentada de cristais.
No presente estudo, a avaliação da eficácia do tratamento da infecção por H.
pylori pela administração de vitamina C fundamentou-se na comparação de
resultados do teste respiratório com 14C-uréia, antes e após o tratamento. Tal
como realizado rotineiramente em nossa instituição para o diagnóstico da
infecção por H. pylori, o teste respiratório com 14C-uréia é aplicado
utilizando-se material simples de coleta do ar expirado e apresenta
sensibilidade e especificidade superiores a 90%(12).
A maior parte dos pacientes incluídos neste estudo (57%), assim como dos que o
concluíram (67%) era do gênero feminino. Tal predominância decorre,
provavelmente, da forma de seleção dos pacientes. No ano de 2003, segundo dados
fornecidos pelo PRODESP ' Processamento de Dados do Estado de São Paulo - 56%
dos pacientes atendidos por dispepsia no Hospital das Clínicas de Ribeirão
Preto eram do gênero feminino.
O presente estudo demonstra que a administração de vitamina C na dosagem diária
de 5 g durante 28 dias não é terapia eficaz na erradicação de infecção por H.
pylori.
Os resultados desta série diferem dos observados no estudo de JAROSZ et al.
(14), que relataram taxa de erradicação de 30%, com intervalo de confiança de
95% de 16% a 48%. Esses autores aplicaram a mesma dosagem de vitamina C e a
mesma duração da terapia adotadas no presente estudo. Em contrapartida, os
dados da presente série se aproximaram aos observados por KOCKAR et al.(16) que
concluíram que a adição de vitamina C, na dose de 1 g/dia durante 14 dias, a um
regime padrão de erradicação, não resultou em melhora da taxa de erradicação.
No grupo que recebeu o tratamento com vitamina C isolada, a taxa de erradicação
foi de 10% com intervalo de confiança de 95% de 3% a 26%, intervalo semelhante
ao do presente estudo. Não se sabe porque os resultados deste estudo foram
semelhantes aos de KOCKAR et al.(16), apesar de ter sido aplicada a mesma
terapêutica utilizada no estudo de JAROSZ et al.(14).
A comparação dos resultados dos testes respiratórios antes e após o tratamento,
indica que a ingestão de vitamina C não causou qualquer redução da carga
bacteriana que pudesse ser detectada pelo exame. Assim, os resultados deste
estudo indicam que a vitamina C, na forma utilizada, não inibe o H. pylori.
Uma terceira análise aplicada quanto ao efeito da vitamina C sobre a infecção
por H. pylori foi a ocorrência de "supressão"(11) da carga bacteriana. O número
de pacientes que demonstrou supressão da carga de H. pylori não foi
significativamente diferente entre o grupo tratado com vitamina C e o que
recebeu placebo. Vale ressaltar, no entanto, que 17% dos pacientes que seguiram
tratamento com vitamina C apresentaram supressão. Assim, não se pode descartar
a existência de efeito modesto de supressão, só revelável por estudo envolvendo
número maior de pacientes.
Pelo fato de se ter realizado o teste respiratório apenas 8 semanas após o
término do tratamento, a possibilidade da ocorrência de um "clearance" da
infecção, como definido por GODDARD et al.(11) (um teste respiratório negativo
imediatamente após o término do tratamento) não foi descartada.
No presente estudo, não foram analisadas a concentração de vitamina C no suco
gástrico, a linhagem de H. pylori, nem a gravidade de inflamação da mucosa
gástrica. Assim, não foi possível estabelecer qualquer relação entre estes
fatores e a resposta ao tratamento.
Pacientes em uso de antibióticos não foram incluídos no estudo. No entanto,
foram orientados a não interromper o uso de outros medicamentos habituais,
incluindo anti-secretores, durante o tratamento com vitamina C. A possibilidade
de os anti-secretores terem influenciado os resultados deste estudo não pode
ser descartada. Dois estudos(22, 23) demonstraram que o tratamento com
omeprazol reduziu a concentração de vitamina C no suco gástrico de indivíduos
infectados por H. pylori e que tal redução não foi observada nos indivíduos sem
a infecção.
CONCLUSÕES
O presente estudo demonstra que, na população de pacientes estudada, a
administração diária de 5 g vitamina C durante 28 dias consecutivos não é uma
terapia eficaz na erradicação de H. pylori.
A ingestão de 5 g de vitamina C durante 28 dias não causou alteração
quantitativa da carga de H. pylori no estômago dos pacientes infectados
estudados.
