Esofagite ulcerativa associada ao uso de alendronato de sódio: achados
histopatológicos e endoscópicos
ARTIGO ORIGINAL / ORIGINAL ARTICLEINTRODUÇÃO
A esofagite induzida por drogas tem sido descrita há muitos anos, conhecendo-se
várias substâncias capazes de causar dano à mucosa esofágica, principalmente os
antiinflamatórios e antibióticos. A lesão é secundária ao contato prolongado do
medicamento com a mucosa esofágica e à habilidade do medicamento de alterar as
condições locais da mucosa(2).
O alendronato de sódio (AL) é droga não-hormonal utilizada no tratamento da
osteoporose, doença de Paget e na hipercalcemia associada a processos malignos.
Seu mecanismo de ação consiste na diminuição da reabsorção óssea, através da
inibição específica da atividade osteoclástica, sem interferir na formação
óssea(8, 11). A presença de alterações nas mucosas do trato gastrointestinal
superior e oral tem sido relatada em associação com o AL, desde a sua liberação
comercial nos Estados Unidos e Reino Unido em 1995(6, 7, 8). Dentre as regiões
acometidas, destaca-se o esôfago. Recentemente, vários trabalhos têm
demonstrado esofagite associada ao uso de AL, de intensidade variando de leve a
acentuada, com ulceração e por vezes, complicando-se com estenose esofágica(1,
3, 4, 14, 17). Ulceração em mucosa de anastomose esôfago-entérica também tem
sido relatada(5).
Contrariamente a estes relatos, outros autores têm observado através de estudos
endoscópicos, que é muito baixo o risco de lesões do trato gastrointestinal
superior decorrente do uso de AL, principalmente quando comparado com outras
drogas, tais como aspirina e antiinflamatórios não-esteróides(10,13).
No presente estudo foram descritos os achados histopatológicos e
clinicoendoscópicos de cinco casos de esofagite ulcerativa associada ao uso de
AL.
CASUÍSTICA E MÉTODOS
Esta casuística consiste de quatro pacientes do sexo feminino e um do sexo
masculino, em tratamento de osteoporose com AL, submetidos a endoscopia
digestiva alta, seguida de biopsia esofágica, realizada por um dos autores do
estudo. Os casos foram selecionados entre as biopsias examinadas no Laboratório
Núcleo ' Anatomia Patológica e Citopatologia, em Belo Horizonte, MG, no período
de abril de 1998 a agosto de 2001.
As características clínicas foram revistas e os exames endoscópicos
classificados em quatro categorias, segundo os critérios propostos por SAVARY e
MILLER(18). As biopsias endoscópicas foram processadas rotineiramente,
incluídas em parafina, coradas pelo método da hematoxilina-eosina e examinadas
ao microscópio óptico. Foram pesquisadas as seguintes características
histológicas: presença ou ausência de tecido de granulação, exsudato
necrofibrinoinflamatório, reação gigantocelular tipo corpo estranho, alterações
do epitélio escamoso adjacente, presença de células escamosas gigantes, de
inclusões virais e fungos. Os cortes histológicos foram também examinados à
microscopia de luz polarizada para identificação de cristais birrefringentes.
RESULTADOS
Após revisão dos arquivos, foram identificadas 716 biopsias esofágicas, sendo
33 (4,6%) casos de esofagite ulcerativa. Dentre estas, em cinco havia a
informação clínica de uso de AL pelos pacientes. Nestes casos, a idade dos
pacientes variou de 64 a 84 anos (média: 74,2 ± 7,8 anos) e o tempo médio de
uso de AL (10 mg/dia) foi de 5,6 ± 3,8 meses. Ao exame endoscópico, todos os
pacientes apresentaram área de mucosa friável, com erosão e/ou ulceração
recobertas por fibrina, localizadas no terço distal. Em um dos pacientes, as
lesões eram extensas, acometendo também o terço médio esofágico, além de
apresentar área de estenose parcial, o que não impediu a progressão do
endoscópio (Tabela_1).
O exame histopatológico das biopsias mostrou área de ulceração associada a
material necrofibrinopurulento e tecido de granulação. O epitélio escamoso
adjacente apresentava alterações reacionais de intensidade variável. Material
amarelado e refringente à luz polarizada foi observado em todas as biopsias de
permeio ao exsudato inflamatório (Figura_1). Não foram identificados fungos ou
alterações celulares compatíveis com infecção virótica. Células gigantes
multinucleadas tipo corpo estranho e células escamosas gigantes não foram
identificadas.
Todos os pacientes evoluíram com remissão completa dos sintomas após suspensão
da droga e tratamento com omeprazol, não se observando complicações, como
estenose esofágica.
DISCUSSÃO
Nos últimos anos, diversos trabalhos têm relatado os aspectos clínicos,
endoscópicos e histopatológicos da esofagite ulcerativa associada ao uso de AL
(1, 3, 4, 14, 17). No período compreendido entre abril de 1998 a agosto de
2001, detectaram-se 33 casos de esofagite ulcerativa, dos quais 18,2% eram
secundários à candidíase, 15,2% estavam associados ao uso de AL e em 66,7% não
foi possível definir a etiologia.
ABRAHAM et al.(1) relataram 10 casos de esofagite ulcerativa relacionada ao uso
de AL, dentre 91 mulheres com 50 anos ou mais que apresentavam úlcera ou erosão
esofágica.
Em relatos anteriores, LIEBERMAM e HIRSCH(12) estudaram 994 pacientes com
osteoporose tratadas com AL e placebo, encontrando cerca de 1,5% de esofagite
ulcerativa em ambos os grupos. Nessa série, os autores atribuem o baixo risco
de lesão esofágica grave aos intervalos curtos de acompanhamento das pacientes,
nos quais as instruções quanto ao uso correto do medicamento eram reforçadas. A
lesão por AL parece ser decorrente da agressão direta da mucosa esofágica
secundária ao contato prolongado da pílula. A recomendação para o uso do
medicamento inclui sua ingestão com, no mínimo, 200 mL de água e a informação
ao paciente que ele não deve deitar-se durante os 30 minutos subseqüentes.
Dessa forma, a ingestão correta do AL e o acompanhamento regular dos pacientes
estariam associados ao baixo risco de lesões esofágicas graves(2).
No presente trabalho, os pacientes apresentaram sintomatologia dispéptica
associada com esofagite endoscópica de graus variados, que evoluíram com
remissão do quadro após a suspensão do AL e uso de omeprazol. O tempo de uso de
AL dos pacientes variou de 2 a 12 meses e a odinofagia foi o sintoma mais
freqüente, semelhante aos resultados de ABRAHAM et al.(1), cuja duração de uso
do AL variou de 2 semanas a 12 meses, sendo a disfagia o sintoma mais
freqüente.
Os achados endoscópicos encontrados nos pacientes desta série mostraram
ulceração e erosão na mucosa esofágica, predominantemente no terço distal. O
quadro associado de gastrite endoscópica erosiva leve do antro foi observado em
dois pacientes. Em estudo clínico prospectivo realizado com pacientes ingerindo
doses mais elevadas (40 mg/dia) de AL, LANZA et al.(10) mostraram que 3% dos
pacientes apresentaram úlceras e/ou grande número de erosões gástricas. O mesmo
foi verificado em pacientes que fizeram uso de risedronato, outro medicamento
que tem sido recentemente utilizado para o tratamento de osteoporose. Em
contraste, neste mesmo estudo, 60% dos pacientes que receberam aspirina
apresentaram acometimento gástrico.
A maioria dos trabalhos referentes às lesões esofágicas associadas ao uso de AL
enfatiza os achados clínicos e endoscópicos, sendo escassos aqueles que
discutem os aspectos histopatológicos. Apesar de não existirem alterações
patológicas específicas da esofagite associada ao uso de AL, os achados da
presente casuística são mais sugestivos de esofagite ulcerativa induzida por
medicamento, quando comparados com outras causas de úlcera esofágica. Aspecto
que deve ser salientado é a presença de cristais refringentes à luz polarizada
em meio ao exsudato inflamatório encontrados em todas as biopsias examinadas.
Estes cristais são semelhantes àqueles obtidos a partir do esmagamento de
comprimidos de AL realizado e descrito por outros autores(1, 16). Além disso, o
encontro dos cristais foi superior ao verificado por ABRAHAM et al.(1), que
observaram este material em 60% dos casos. Além dos achados descritos neste
relato, outras alterações têm sido relatadas, tais como, a presença de células
gigantes multinucleadas tipo corpo estranho e células escamosas gigantes
multinucleadas(1, 19). A ausência de fungos e/ou alterações celulares causadas
por vírus no material desta casuística torna pouco provável a possibilidade das
esofagites ulcerativas serem decorrentes da infecção por esses agentes. De
forma semelhante, apesar da pequena representação de epitélio escamoso
adjacente à úlcera na maioria das biopsias analisadas, as alterações mais
características da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), tais como,
hiperplasia da camada basal, alongamento das papilas fibroepiteliais e
exocitose de eosinófilos não foram evidenciadas nesta série. Se do ponto de
vista histopatológico as lesões observadas não foram compatíveis com DRGE, o
mesmo não se pode afirmar em relação aos achados clínicos e endoscópicos. As
esofagites induzidas por medicamentos acometem, preferencialmente, os terços
médio e proximal do esôfago e, geralmente, os pacientes apresentam dor
retroesternal que é exacerbada pela deglutição. Em casos de esofagite por AL, a
maioria dos pacientes apresenta sintomatologia dentro de 1 mês de uso do
medicamento(9). A maioria dos pacientes estudada apresentava lesão no terço
distal do esôfago e, em pelo menos três deles, os sintomas iniciaram 2-11 meses
após o uso do AL, não podendo, portanto, excluir-se a possibilidade de DRGE
como causa das esofagites ulcerativas. Por outro lado, em dois pacientes, os
sintomas coincidiram com o início do uso da medicação.
Estudos experimentais realizados em cachorros(15) mostraram que o AL pode
causar irritação não só através do contato prolongado do medicamento com a
mucosa, mas também através do refluxo de conteúdo gástrico ácido contendo AL,
uma vez que é em ambiente ácido que o AL torna-se mais irritante para a mucosa
esofágica. Além disso, o AL pode exacerbar lesões pré-existentes(15). Estes
dois últimos aspectos poderiam estar contribuindo para o desenvolvimento e/ou
agravamento das lesões ulceradas, particularmente naqueles pacientes cujos
achados clínicos e endoscópicos não permitiram afastar a possibilidade de DRGE.
Considerando que todos os pacientes apresentaram remissão dos sintomas após a
suspensão da droga, e apesar de estarem em tratamento com omeprazol, que
poderia também justificar a melhora do quadro clínico, chama-se a atenção para
o reconhecimento de alterações histopatológicas em biopsias esofágicas que
podem sugerir esofagite induzida por este medicamento.
Concluindo, o uso de AL constitui uma das causas de esofagite por medicamento,
possivelmente quando ingerido incorretamente. O quadro de esofagite pode se
apresentar de intensidade variável, às vezes com lesões ulceradas graves, como
as constatadas neste estudo. Os gastroenterologistas e patologistas devem ficar
atentos quanto a possibilidade do uso de AL ao examinarem úlceras esofágicas de
pacientes do sexo feminino, idosas e pós-menopausadas. A identificação dessa
associação implicaria em melhor tratamento das pacientes.
