Influência do ácido acetilsalicílico na pesquisa de sangue oculto nas fezes:
revisão baseada na evidência
Introdução
O rastreio do cancro colorretal (CCR) através da pesquisa de sangue oculto nas
fezes (PSOF), doravante designado simplesmente por rastreio, demonstrou reduzir
a mortalidade por CCR, estando amplamente recomendado.1-4 Essa recomendação
está plasmada no Plano Nacional de Prevenção e Controlo das Doenças Oncológicas
2007-2010, o qual recomenda o rastreio por PSOF em homens e mulheres dos 50 aos
74 anos.1 Os diferentes métodos de PSOF encontram-se enunciados no Quadro_I.
Não obstante a eficácia do rastreio tenha sido demonstrada em ensaios clínicos
aleatorizados, a sua efetividade é questionada em algumas circunstâncias do
quotidiano clínico, nomeadamente em indivíduos medicados com ácido
acetilsalicílico (AAS).1-4 O rastreio é realizado num grupo etário que
frequentemente toma AAS para prevenção cardiovascular primária ou secundária.
Por um lado, o uso de AAS pode aumentar os falsos positivos (reduzindo a
especificidade do teste) devido ao risco aumentado de hemorragia de outras
fontes para além de neoplasia colorretal (lesões intestinais não neoplásicas ou
lesões do trato gastrointestinal superior). Por outro lado, o uso do fármaco
pode reduzir os falsos negativos (aumentando a sensibilidade do teste) por
aumentar a probabilidade de sangramento das neoplasias colorretais. O atrás
exposto tem importância na discussão da necessidade de descontinuação do uso de
AAS previamente ao indivíduo ser submetido a PSOF. A descontinuação do AAS
poderá representar uma barreira adicional ao rastreio por relutância em
suspender o fármaco (quer pelo médico quer pelo próprio indivíduo), pelo receio
de aumento do risco de eventos tromboembólicos no período de descontinuação; no
entanto, se a não descontinuação implicar um aumento dos falsos positivos, tal
facto conduzirá a avaliações colonoscópicas desnecessárias. Dadas as possíveis
consequências das duas atitudes, é fundamental basear estas decisões em dados
concretos relativos ao efetivo desempenho da PSOF sob AAS comparativamente à
sua realização na ausência dessa exposição.
Objetivos. É nosso objetivo rever a evidência disponível sobre o impacto da
toma de AAS para profilaxia cardiovascular no desempenho diagnóstico da PSOF de
rastreio de CCR.
Metodologia
Bases de dados. A pesquisa foi conduzida em fevereiro de 2013 em bases de dados
sugeridas em artigos nacionais e internacionais sobre elaboração de revisões
baseadas na evidência, nomeadamente: National Guideline Clearinghouse, National
electronic Library for Medicines, Canadian Medical Association Infobase
Clinical Practice Guidelines, Cochrane Summaries, Centre for Reviews and
Dissemination, Bandolier, Evidence-Based Medicine for Primary Care and Internal
Medicine, American College of Physicians Journal Club, US National Library of
Medicine do National Institutes of Health, Trip database, The York Research
Database, MOspace Family Physicians Inquiries Networke Institute for Clinical
Systems Improvement.5-6 Na pesquisa foram utilizados os descritores Medical
Subject Headings (MeSH) Aspirin e Occult blood. No Index de Revistas Médicas
Portuguesas, a pesquisa foi feita com a combinação dos Descritores em Ciências
da Saúde: “Aspirina” e “Sangue oculto”.
Pesquisa de outros recursos. Procedeu-se a análise de referências cruzadas dos
artigos que satisfaziam os critérios de elegibilidade.
Seleção dos estudos. Aplicaram-se os critérios de elegibilidade definidos no
Quadro_II, tendo-se selecionado os estudos que satisfaziam esses critérios.
Avaliação de qualidade metodológica. Os estudos de desempenho diagnóstico foram
analisados de acordo com a metodologia proposta pela Standards for Reporting of
Diagnostic Accuracy (STARD) Initiative e através da Graphic Appraisal Tool for
Epidemiological studies (GATE) frame, com recurso respetivamente à STARD
checklist for the Reporting of Studies of Diagnostic Accuracy e ao instrumento
Critically Appraised Topic, desenvolvido em Microsoft Excel 2010© pelo grupo
Effective Practice, Informatics & Quality Improvement (EPIQ), da
Universidade de Auckland (Austrália).7-8 A atribuição do nível de evidência foi
feita de acordo com a classificação The 2011 Oxford Centre for Evidence-Based
Medicine Levels of Evidence para estudos de desempenho diagnóstico.9
Resultados
A pesquisa pelas palavras-chave resultou num total de 695 artigos, dos quais
apenas cinco satisfizeram os critérios de elegibilidade. O fluxograma dos
estudos está representado na Figura_1.
Um número elevado de artigos não tinham relação com o objetivo da presente
revisão; esta situação relaciona-se com a estratégia de pesquisa adotada, que
se pretendeu o mais abrangente possível por forma a diminuir as probabilidades
de exclusão inapropriada de artigos relevantes.
Nenhum estudo foi excluído com base em critérios de antiguidade da data de
publicação ou língua de publicação.
Não foram obtidas quaisquer meta-análises e nenhuma das normas de orientação
clínica encontradas se revelou enquadrada nos objetivos da presente revisão;
entre os cinco artigos obtidos constavam três estudos de desempenho diagnóstico
e duas revisões sistemáticas de estudos de desempenho diagnóstico. As últimas
foram excluídas porque se referiam a estudos de desempenho diagnóstico já
identificados pela nossa estratégia de pesquisa (e, portanto, representados em
duplicado) ou a estudos que não cumpriam os critérios de elegibilidade.
Obtiveram-se desta forma três estudos originais de desempenho diagnóstico.
Entre os três estudos selecionados, um reportava ao uso de PSOF pelo método
guaiaco (Sawhney e colaboradores2), PSOFg, e dois ao uso de PSOF pelo método
imunológico, PSOFi. Relativamente a esses dois, um reportava ao uso de PSOFi
por deteção de hemoglobina (Mandelli e colaboradores3), PSOFi-H, enquanto que o
outro reportava quer ao uso desse método, quer ao uso de PSOFi por deteção do
complexo hemo/haptoglobina (Brenner e colaboradores4), PSOFi-HH.
Nas secções seguintes é discutida a qualidade metodológica e resultados dos
três estudos incluídos.
1. Qualidade metodológica dos estudos incluídos
A Figura_2 sumariza a avaliação de qualidade metodológica dos estudos
incluídos, apontando o risco de viés e preocupações de aplicabilidade
identificados pelos autores da presente revisão.
De acordo com a avaliação efetuada, atribuímos nível de evidência 4 aos estudos
de Sawhney et al2 e de Mandelli et al3 e nível de evidência 2 ao estudo de
Brenner et al4.
2. Resultados de estudos
Os achados estão divididos em três tópicos de acordo com o teste a que se
referem, isto é, PSOFg, PSOFi-H e PSOFi-HH. As dimensões dos estudos e dos
grupos sob AAS e sem AAS, de acordo com o método de PSOF usado, estão
sumariadas no Quadro_III. As características dos estudos individuais estão
resumidas no Quadro_IV (estudo sobre PSOFg), Quadros_V e VI (estudos sobre
PSOFi).
PSOFg
Neste âmbito existe um único estudo da autoria de Sawhney et al2, resumido no
Quadro_IV. Foram detetadas 54 neoplasias avançadas no grupo de AAS em baixa
dose e 158 no grupo controlo, a que corresponde uma melhoria de desempenho na
ordem dos 10% de VPP no grupo sob AAS. Os resultados supracitados conflituam,
no entanto, com os obtidos pelos autores no modelo de regressão logística; esta
análise deveu-se à necessidade de ajustamento para as variáveis de
confundimento consideradas (os autores constataram diferenças estatisticamente
significativas relativamente à prevalência de hipertensão, diabetes e doença
coronária entre os grupos). Nos modelos de regressão não se detetaram
diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. No entanto, a
ausência de significado estatístico verifica-se mesmo na análise pré-
ajustamento (o que contrasta com os intervalos de confiança detetados para o
VPP); assim, a não deteção de diferenças pode dever-se a poder insuficiente do
modelo (erro tipo II).
Não foram encontrados quaisquer estudos de avaliação do efeito do AAS na
sensibilidade ou especificidade da PSOFg.
PSOFi-H
Relativamente a este teste existem dois estudos: o de Mandelli et al3 e o de
Brenner et al 4, os quais se encontram resumidos nos Quadros_V e VI.
No estudo de Mandelli et al3 detetaram-se 50 neoplasias significativas nos
casos e 107 nos controlos, sendo que o VPP da PSOFi-H não apresentou diferenças
estatisticamente significativas com o uso crónico de AAS em dosagem inferior a
300 miligramas por dia (mg/d).
No estudo de Brenner et al4 visou-se avaliar o desempenho de dois testes de
PSOFi, sendo um deles a PSOFi-H, numa população de rastreio de CCR. Foram
incluídos para análise 1.979 indivíduos, o que corresponde a 68% dos elegíveis
- foram excluídos os resultados omissos para PSOF, colonoscopia incompleta ou
inadequada, resultado anatomopatológico de natureza incerta, investigação em
indivíduos com retorragia, colonoscopia de controlo de lesão previamente
detetada, consumo de anti-inflamatórios não esteróides ou AAS em dose
analgésica e consumo de AAS passado mas não à data de realização dos testes. Na
análise primária detetaram-se diferenças estatisticamente significativas de
sensibilidade do teste no grupo sob AAS, comparativamente ao grupo controlo,
tendo sido superior no primeiro grupo. Não se detetaram diferenças
estatisticamente significativas para as outras variáveis de desempenho
estudadas. Assim, o VPP da PSOFi-H para neoplasia “avançada” não apresenta
diferenças estatisticamente significativas com o uso crónico de AAS em baixa
dose: os resultados de Brenner e Mandelli são, portanto, qualitativamente
concordantes quanto à inexistência de diferenças estatisticamente
significativas em termos de VPP.
De realçar que o grupo exposto a AAS era constituído por maior proporção de
indivíduos do género masculino face ao grupo não exposto. Contudo, não se
verificaram diferenças estatisticamente significativas entre as proporções dos
achados colonoscópicos e a prevalência de neoplasias foi sobreponível nos dois
grupos (cerca de 10%). Ainda assim, os autores realizaram uma subanálise por
género, onde verificaram que a tendência global da análise conjunta era seguida
(ou até reforçada) para o género masculino. Os resultados referentes ao género
feminino não foram reportados, dado que o pequeno número de mulheres nos
expostos se revelou insuficiente para obter estimativas com precisão razoável
(erro tipo II).
Usando o mesmo teste índice, Brenner et al4 realizaram uma análise secundária,
na qual a sensibilidade para deteção de neoplasia avançada foi superior no
grupo do AAS em baixa dose para a maioria dos cutoffs testados; a sensibilidade
diminui à medida que o limiar aumenta, o inverso verificando-se para a
especificidade. Na subanálise referente ao género masculino, a diferença de
sensibilidade foi ainda mais favorável ao grupo sob AAS.
O desempenho global do teste avaliado pela Área Sob a Curva ROC (AUC ROC) foi
estatisticamente superior na subanálise para o género masculino; no entanto,
não se detetaram diferenças estatisticamente significativas na análise
incluindo os dois géneros, podendo este facto dever-se ao poder insuficiente do
estudo.
A maior limitação do estudo prende-se de facto com o número reduzido de
participantes no grupo de expostos (n = 233) e de indivíduos com neoplasias
avançadas (n = 24 no grupo sob AAS, n = 181 no grupo não exposto), o que
conduziu a intervalos de confiança alargados em algumas das estimativas de
desempenho; tal facto poderá estar na base de alguns resultados para os quais
não se detetaram diferenças estatisticamente significativas.
PSOFi-HH
No supramencionado estudo de Brenner et al4 foi aplicado aos mesmos
participantes um segundo teste índice baseado na PSOFi-HH. Tal como para a
PSOFi-H, foi realizada análise primária e secundária, de acordo com o Quadro
VI.
Na análise primária, as variáveis de desempenho para as quais se conseguiu
detetar diferenças estatisticamente significativas foram sensibilidade e
especificidade (mas não para VPP ou valor preditivo negativo, VPN). A diferença
de sensibilidade foi favorável ao grupo sob AAS, tendo a diferença de
especificidade sido ligeiramente desfavorável a esse mesmo grupo. Na subanálise
para o género masculino verificou-se sensibilidade ainda mais favorável ao
grupo sob AAS e um aumento estatisticamente significativo do VPN, a favor do
mesmo grupo, não se tendo detetado diferenças estatisticamente significativas
em termos de especificidade ou VPP.
Na análise secundária, o grupo do AAS em baixa dose manteve um melhor perfil de
sensibilidade para deteção de neoplasia avançada na maioria dos cutoffs
testados, à custa de pequena redução de especificidade. A sensibilidade diminui
à medida que o limiar aumenta, o inverso verificando-se para a especificidade.
Na subanálise referente ao género masculino, a sensibilidade aumentada foi
ainda pronunciada para o grupo sob AAS. A Área Sob a Curva ROC revela melhor
desempenho global do teste sob AAS na subanálise para o género masculino; no
entanto, não se detetaram diferenças estatisticamente significativas no
desempenho global quando a análise inclui os dois géneros; este facto pode
dever-se a poder insuficiente do estudo.
Conclusão
Relativamente à PSOFg, a literatura sobre este tópico é escassa, não tendo sido
encontrados quaisquer estudos de avaliação do efeito do AAS na sensibilidade ou
especificidade do teste. Existe um único estudo que apresenta resultados
inconclusivos e compromisso grave da sua validade interna e externa (NE 4),
embora apontando para a diminuição do VPP3. A confirmar-se a redução do
desempenho da PSOFg sob AAS seria sensato ponderar a sua descontinuação
previamente à realização do rastreio - o timing ideal para a descontinuação do
AAS, quando essa for a opção, é desconhecido.
Quanto à PSOFi, encontraram-se na literatura dois estudos: um estudo
diagnóstico alargado de boa qualidade metodológica (NE 2)4 e um outro abordando
apenas o VPP como medida de desempenho e dotado de limitações metodológicas
importantes (NE 4)3. O primeiro dos estudos refere-se ao desempenho da PSOFi-
H e PSOFi-HH;4 o segundo refere-se unicamente ao desempenho da PSOFi-H.3 Quanto
à PSOFi-H, os resultados dos dois estudos são qualitativamente concordantes
quanto à inexistência de diferenças estatisticamente significativas em termos
de VPP. Por outro lado, o estudo mais alargado4 analisou outras variáveis de
desempenho, tendo a análise de sensibilidade favorecido o grupo que realizou o
imunoensaio sob AAS para ambos os métodos imunológicos. No caso da PSOFi-HH não
se detetam alterações estatisticamente significativas de VPP; verificou-se
aumento da sensibilidade para o grupo sob AAS, acompanhado de ligeira redução
da especificidade. Ainda assim, em nenhum dos testes se detetou diferenças
estatisticamente significativas em termos de desempenho global. Assim, os
autores não recomendam a restrição do fármaco; paradoxalmente, o consumo
temporário de AAS poderá até melhorar o desempenho deste método, sobretudo para
a PSOFi-H mas também para a PSOFi-HH.
Uma noção teórica importante para a interpretação e discussão dos resultados
prende-se com o facto da molécula de globina (detetada pelo método imunológico)
ser degradada por proteases durante o trânsito gastrointestinal, enquanto o
heme (e respetiva atividade de pseudoperoxidase detetada pelo método guaiaco)
permanece relativamente estável durante a passagem pelo tubo gastrointestinal.
Adicionalmente, o próprio complexo de hemo/haptoglobina apresenta uma
estabilidade superior à da molécula isolada de hemoglobina durante o trânsito
gastrointestinal. A maior instabilidade da hemoglobina face ao complexo hemo/
haptoglobina e deste face ao heme levaria a admitir a existência duma crescente
prevalência de falsos positivos (hemorragia gastrointestinal alta induzida pelo
AAS) pelos respetivos métodos de deteção (PSOFi-HH, PSOFi-H e PSOFg), o que se
traduziria em valores descrescentes de VPP e especificidade. Em contraponto, a
transformação de falsos negativos em verdadeiros positivos (por hemorragia da
massa neoplásica induzida pelo AAS) pode, em teoria, ser igualmente detetada
por todos os testes, traduzindo-se em aumento da sensibilidade e VPP para os
três testes. O balanço destas duas influências de sentido contrário é o
responsável teórico pelo desempenho final do teste.
Em termos práticos, a evidência disponível sugere de facto que a influência do
AAS no desempenho do teste seja distinta, de acordo com o método de deteção.
Tal como seria expectável, o VPP poderá estar diminuído no caso do PSOFg sob
AAS, o que sugere que a diminuição da especificidade ultrapasse largamente a
melhoria da sensibilidade; a confirmação desses dados será útil para ponderação
com o utente da descontinuação da AAS previamente à realização da PSOFg. Já
para o método imunológico, a diminuição da especificidade é menos significativa
(não tendo sido detetada no caso da PSOFi-H) e a sensibilidade encontra-se
aumentada, tal como seria de esperar; contudo, não se detetaram diferenças
estatisticamente significativas em termos do desempenho global do teste ou de
VPP. Assim, a descontinuação do AAS antes da PSOFi não está recomendada e a sua
continuação poderá até exercer efeito benéfico.
Aplicabilidade dos resultados à questão em revisão
A evidência disponível não permite estabelecer definitivamente se o AAS tem
efeito negativo ou nulo sobre o desempenho da PSOFg no rastreio do CCR.
A evidência disponível é escassa, mas aponta para efeito nulo ou positivo do
AAS sobre o desempenho da PSOFi no rastreio do CCR.
Implicações clínicas
Embora tradicionalmente se aconselhe a restrição do AAS, não há evidência
conclusiva para apoiar a necessidade de descontinuar de forma temporária o AAS
previamente à realização de PSOFg. Para a realização de PSOFi, a restrição de
AAS não é recomendada e, paradoxalmente, o seu consumo temporário poderá
melhorar o desempenho deste método.
Enquanto não existir evidência mais sólida, os autores apontam para a
necessidade de se adotar uma abordagem individualizada para cada utente,
pesando os potenciais riscos e benefícios, integrando as expectativas do utente
e partilhando com ele a decisão final.
Implicações científicas
Dada a escassez e falta de robustez da evidência disponível, os autores julgam
fundamental o desenvolvimento de estudos bem desenhados e metodologicamente bem
concebidos para analisar o desempenho diagnóstico da PSOF e, posteriormente,
estudos adicionais orientados para o doente (morbimortalidade).
