Dupla inibição do sistema renina-angiotensina no tratamento da nefropatia
diabética: a associação será benéfica?
CLUBE DE LEITURA
Dupla inibição do sistema renina-angiotensina no tratamento da nefropatia
diabética: a associação será benéfica?
Double inhibition of the renin-angiotensin system in the treatment of diabetic
nephropathy: is it helpful or harmful?
Rui Miguel Costa
Médico Interno de Medicina Geral e Familiar, USF S. Félix da Marinha, Gaia
Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, et al.
Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N
Engl J Med. 2013; 369 (20):1892-903.
Introdução
A nefropatia diabética é a principal causa de doença renal terminal (DRT) nos
Estados Unidos. As pessoas com diabetes e proteinúria estão sob alto risco de
progressão para DRT. O bloqueio do sistema renina-angiotensina diminui a
progressão da doença renal proteinúrica. A associação terapêutica de um
inibidor da enzima conversora da angiotensina (IECA) a um antagonista dos
receptores da angiotensina II (ARA-II) resulta numa maior redução da
proteinúria do que a monoterapia isolada. No estudo Ongoing Telmisartan Alone
and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET), um estudo
randomizado de associação terapêutica versus monoterapia em pessoas com risco
cardiovascular aumentado, não foram observados benefícios cardiovasculares ou
renais com a associação terapêutica, e houve um aumento do risco de
hipercalémia e lesão renal aguda necessitando de diálise. O presente estudo foi
desenhado para testar a segurança e eficácia da associação terapêutica
combinada de um IECA e um ARA II quando comparado com o ARA II em monoterapia
em retardar a progressão para nefropatia diabética proteinúrica.
Métodos
Foi realizado um estudo multicêntrico, duplamente cego, randomizado e
controlado (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - VA NEPHRON-D) desenhado
para testar a eficácia da associação terapêutica de losartan (ARA) com
lisinopril (IECA), em comparação com o tratamento padrão com losartan
isoladamente, em retardar a progressão da doença renal diabética proteinúrica.
Foi fornecido losartan (dose de 100 mg por dia) a pacientes com diabetes tipo
2, com uma relação de albumina para creatinina urinária de pelo menos 300, e
uma taxa de filtração glomerular (TFG) de 30,0-89,9 ml por minuto por 1,73m2 de
superfície corporal; em seguida foram distribuídos aleatoriamente para receber
o lisinopril (numa dose de 10 a 40 mg por dia) ou placebo. O endpoint primário
foi a primeira ocorrência de uma mudança na estimativa da TFG (um declínio de ≥
30 ml por minuto se a TFG estimada inicial fosse de ≥ 60 ml por minuto ou uma
queda de ≥ 50% se o valor inicial estimado de TFG era <60 ml por minuto), DRT,
ou morte. O endpoint secundário era a primeira ocorrência de um declínio na TFG
estimada ou DRT. O endpoint terciário incluiu eventos cardiovasculares (enfarte
do miocárdio, acidente vascular cerebral ou hospitalização por insuficiência
cardíaca congestiva), queda abrupta na TFG estimada, e a mudança da albuminúria
em 1 ano. Os outcomes de segurança foram: todas as causas de mortalidade,
efeitos adversos graves, hipercalémia e insuficiência renal aguda.
Resultados
Entre 1448 pacientes aleatoriamente randomizados com um seguimento médio de 2,2
anos, verificaram-se 152 (21,0%) eventos de endpoint primário no grupo da
monoterapia e 132 (18,2%) no grupo de associação terapêutica (razão de risco
com terapêutica de associação, 0,88, intervalo de confiança de 95% [IC], 0,70 a
1,12, P = 0,30). Verificaram-se 101 (14,0%) eventos de endpoint secundário no
grupo da monoterapia e 77 (10,6%) no grupo de associação terapêutica. A
tendência para um benefício da terapêutica de associação em relação ao endpoint
secundário (relação de risco, 0,78, IC 95%, 0,58-1,05, P = 0,10) diminuiu com o
tempo (P = 0,02 para o teste da não proporcionalidade). Não ocorreu nenhum
benefício em relação à mortalidade (razão de risco para morte, 1,04; CI, 0,73-
1,49 95%, P = 0,75) ou eventos cardiovasculares. A associação terapêutica
aumentou o risco de hipercaliémia (6,3 eventos por 100 pessoas-ano versus 2,6
eventos por 100 pessoas-ano com a monoterapia; P <0,001) e lesão renal aguda
(12,2 vs 6,7 eventos por 100 pessoas-ano, p <0,001). O estudo foi interrompido
precocemente por questões de segurança devido ao aumento da taxa de eventos
adversos graves (hipercalémia e lesão renal aguda) no grupo da associação
terapêutica comparado com o grupo em monoterapia.
Discussão
A associação terapêutica de um IECA e ARA II, quando comparado com o ARA II em
monoterapia, foi associada a risco acrescido de eventos adversos graves (lesão
renal aguda e hipercalémia). O risco mais elevado de lesão renal aguda com o
tratamento combinado é evidente até os 42 meses de follow-up. A terapêutica
combinada não apresentou um benefício significativo no que diz respeito ao
endpoint primário (progressão da doença renal ou morte), mortalidade ou doença
cardiovascular. Para o endpoint secundário, houve uma tendência geral para um
risco menor na associação terapêutica do que na monoterapia. No entanto, pelo
teste da não-proporcionalidade, este risco diminui e torna-se similar aos 42
meses follow-up. Os resultados deste estudo são concordantes com aqueles dos
estudos ONTARGET e Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal
Endpoints (ALTITUDE), que mostraram um aumento de dano e nenhum benefício
cardiovascular ou renal com associações terapêuticas que bloqueiem o sistema
renina-angiotensina. Os pacientes neste ensaio representam uma população de
alto risco com proteinúria residual, apesar da utilização de um ARA-II em dose
máxima. O aumento significativo no risco (mais 17 eventos adversos graves por
100 pessoas-ano no grupo associação versus monoterapia) ofuscou uma tendência
não significativa em ganhos nos endpoints primário e secundários. O risco de
hipercaliémia foi duas vezes mais elevado no grupo de associação terapêutica do
que no grupo em monoterapia. O estudo sugere que pode haver um ponto além do
qual um maior bloqueio do sistema renina-angiotensina é inseguro e sem
benefício adicional. Tal como nos estudos ONTARGET e ALTITUDE, neste estudo a
associação terapêutica diminuiu a albuminúria, sem retardar a progressão a
longo prazo.
Conclusão
Os resultados deste estudo demonstram que a associação terapêutica de um IECA e
um ARA-II em pacientes com nefropatia diabética proteinúrica não proporciona um
benefício clínico e foi associada a um aumento do risco de eventos adversos.
COMENTÁRIO
Segundo a norma de orientação clínica da Direção-Geral da Saúde número 005/
2011, "Prevenção e Avaliação da Nefropatia Diabética", na diabetes,
o padrão da terapêutica anti-hipertensora é a utilização de fármacos que
bloqueiem o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): os IECA e os ARA-
II.¹ É também referido que na DM tipo 2 com HTA e normoalbuminúria, a inibição
do SRAA atrasa o aparecimento da microalbuminúria e que os ARA-II demonstraram
reduzir a evolução da micro para a macroalbuminúria e para a doença renal
crónica (DRC). É também descrito que a utilização destes fármacos exige a
vigilância da creatininémia e da caliémia, pelos riscos de insuficiência renal
aguda e hipercaliémia, o que veio a acontecer no estudo apresentado.
Tal como referido no editorial que acompanha o artigo, foi formulada a hipótese
de que a interrupção de mais do que uma etapa no SRAA (com associações
terapêuticas) poderia aumentar a protecção renal.2-3 Deste modo foi descrito
que uma maior redução da pressão arterial e da albuminúria ocorria com
diferentes estratégias de duplo bloqueio do SRAA.4
Previamente, os estudos ONTARGET e ALTITUDE demonstraram a falha na protecção
renal e cardiovascular com associações terapêuticas.5-6
Este estudo, de Fried et al,2 é concordante com os anteriores. Os resultados
deste estudo também demonstram que uma melhoria da pressão arterial e da
albuminúria não se traduz em redução de riscos, porque, em contraste com os
estudos em monoterapia, os efeitos protectores já não compensam o risco elevado
de efeitos adversos graves (hipercalémia e lesão renal aguda). O estudo foi
inclusivamente suspenso prematuramente devido a estes efeitos adversos graves.
Foi publicada em Março de 2013 uma revisão sistemática acerca da utilização de
associações terapêuticas no tratamento da nefropatia diabética.7 A revisão
conclui que os IECA e os ARA-II são a base do tratamento da nefropatia
diabética. No entanto, a associação terapêutica de um IECA e um ARA-II não tem
mais eficácia do que a monoterapia com um IECA ou ARA-II, e que pode aumentar o
risco de hipercalémia ou lesão renal aguda. O estudo de Fried et al não se
encontra incluído nesta revisão pois esta foi publicada previamente; porém,
complementa e dá mais robustez a esta revisão.
Deste modo, no tratamento da nefropatia diabética, com a evidência actualmente
existente, a associação terapêutica de um IECA e ARA-II não tem maior eficácia
do que a monoterapia e pode aumentar o risco eventos adversos sem benefícios
clínicos evidentes.
