Anti-inflamatórios não esteróides tópicos no tratamento da dor por osteoartrose
do joelho: Uma revisão baseada na evidência
Introdução
A osteoartrose (OA) é uma patologia articular degenerativa comum, em que ocorre
lesão e perda cartilagínea, inflamação sinovial e remodelação óssea.1 Os
sintomas típicos incluem dor articular/periarticular, que agrava com a marcha,
rigidez matinal inferior a 30 minutos, crepitações, instabilidade e perda da
amplitude articular.2 Ainda que não seja uma consequência inevitável, a
prevalência desta condição tem vindo a aumentar com o envelhecimento da
população, podendo afetar até cerca de 50% das pessoas com mais de 65 anos.3-
5 Este número é particularmente relevante se se considerar que é uma das
principais causas de dor e de perda de função a nível mundial.6 O joelho é a
articulação mais frequentemente acometida,1 sendo a gonartrose frequentemente
incapacitante.7
A dor é o motivo de consulta mais frequente nos doentes com esta patologia e
cerca de metade dos indivíduos com OA refere a dor como o seu principal
problema.6 Daí advém que o tratamento desta doença tenha como principal
objetivo reduzir a dor e a rigidez articular, otimizando a funcionalidade e a
qualidade de vida.8 A abordagem compreende medidas não farmacológicas, como a
perda ponderal, a atividade física, a fisioterapia e o suporte da articulação,
e farmacológicas, entre as quais se encontram os analgésicos, como o
paracetamol e os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) de administração
oral.6,9 Porém, o paracetamol está associado a toxicidade hepática1 e os AINE
per os acarretam, em doentes mais suscetíveis, um risco significativo e dose-
dependente de eventos adversos, particularmente do foro gastrintestinal e
renal,10 além de interferirem com o efeito de outras terapêuticas, como a
varfarina,11 os inibidores da recaptação da serotonina, os corticosteróides12 e
os anti-hipertensores,13 entre outras. Ainda neste grupo, os inibidores
seletivos da cicloxigenase-2 (COX-2) estão associados a menos efeitos gástricos
mas apresentam um pior perfil de segurança renal e cardiovascular.10
Os AINE tópicos parecem ser uma opção mais segura, dada a menor exposição
sistémica à molécula ativa (a concentração plasmática após aplicação é inferior
a 5%) e, consequentemente, menor risco dos efeitos nocivos referidos
anteriormente.14-15 A eficácia dos AINE tópicos (por exemplo diclofenac,
aceclofenac, eltenac, ibuprofeno, cetoprofeno, piroxicam e naproxeno)16 depende
da capacidade de atravessarem a pele e penetrarem no tecido inflamado onde irão
inibir a COX-2 e a produção de prostaglandinas e tromboxanos, reduzindo a
inflamação e a dor.17 Apesar das potenciais vantagens face a outras
alternativas, há alguma resistência na prescrição, recomendação e utilização
deste tipo de fármacos devido às dúvidas quanto ao seu real potencial
analgésico.
O objetivo deste trabalho é rever a evidência disponível sobre a eficácia do
uso de AINE tópicos na redução da dor causada por OA do joelho.
Métodos
Foi realizada uma pesquisa de artigos [normas de orientação clínica (NOC),
meta-análises, revisões sistemáticas e ensaios clínicos aleatorizados e
controlados (ECAC)] nas bases de dados National Clearinghouse, TRIP, The
Cochrane Library, DARE, Bandolier, MEDLINE, Índex de Revistas Médicas
Portuguesas e outros sítios específicos de sociedades internacionais (Royal
College of Physicians/National Institute for Health and Clinical Excellence,
American College of Rheumatology, Osteoarticular Research Society International
e The Royal Australian College of General Practitioners), publicados entre
janeiro e dezembro de 2012, nos idiomas português, inglês e espanhol. Foram
usados os termos MeSH: Administration, Topical/Administration, Cutaneous,
Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal e Osteoarthritis.
Foram incluídos artigos cuja população fosse constituída por indivíduos adultos
com OA do joelho, não submetidos a artroplastia, sendo a intervenção o uso de
AINE tópicos (cremes, pomadas, géis, soluções) com ação local, utilizados
isoladamente, comparativamente ao uso de placebo ou a ausência de intervenção.
O resultado medido foi a redução da dor.
Foram usados como critérios de exclusão:
Estudos que incluíam a utilização de tratamentos concomitantes para a dor,
exceto se o seu consumo, por dor residual ou outras causas, fosse comparado nos
grupos de intervenção e de placebo;
Artigos duplicados;
Artigos de opinião;
Artigos de revisão clássica de tema ou sumários de sítios na Internet;
Ensaios clínicos incluídos em revisões sistemáticas mais recentes;
Discordância com o objetivo da revisão.
Utilizou-se a escala Strength of Recommendation Taxonomy (SORT), da American
Academy of Family Physicians, na avaliação do nível de evidência e atribuição
de força de recomendação.18
Resultados
Foram encontrados 96 artigos, dos quais 8 cumpriam os critérios de inclusão: 4
NOC e 4 meta-análises.
A NOC emitida pelo American College of Rheumatology em 2012 (Quadro_I), baseada
em evidência clínica, formulou as suas orientações considerando cenários
clínicos comuns.19 Assim, perante um doente com OA do joelho sintomática, sem
comorbilidades cardiovasculares, história de afeção gastrintestinal ou doença
renal crónica e que não obtém analgesia adequada com o uso intermitente de
medicação como paracetamol, AINE ou suplementos nutricionais não é estabelecida
preferência relativamente à abordagem terapêutica "fixa" seguinte a
empregar (paracetamol, AINE orais ou tópicos, tramadol ou injeções intra-
articulares de corticóides). No entanto, caso a escolha inicial seja o
paracetamol, e este se mostre ineficaz, deverá optar-se por AINE (tópicos ou
orais) ou injeções intra-articulares de corticosteróides (força de recomendação
A). Relativamente aos indivíduos com idade ≥ a 75 anos, recomenda a seleção de
AINE tópicos face à administração oral (força de recomendação B).
A Osteoarthritis Research Society International (OARSI)20 emitiu recomendações
pela primeira vez em 2008, tendo utilizado uma abordagem em três fases:
primeiro uma análise crítica das NOC existentes, seguida de uma meta-análise da
evidência publicada entre 2002 e 2006 (a evidência até 2002 tinha sido versada
numa NOC emitida pela European League Against Rheumatism). Foi calculado o
effect size e respetivos intervalos de confiança sempre que possível. O effect
size exprime a variação no outcome atribuível à intervenção em cada estudo.
Permite comparar o resultado de ensaios que avaliam o mesmo outcome recorrendo
a medidas de avaliação diferentes (como escalas, por exemplo). Ao longo desta
revisão, o valor do effect size exprime qual o impacto da aplicação de AINE
tópico na analgesia, quando comparado com o placebo, e não um valor absoluto.
Ainda relativamente à NOC da OARSI, numa terceira fase, tendo por base a
evidência revista, foram formuladas recomendações. Estas foram atualizadas em
2010 mediante nova meta-análise, incluindo os estudos publicados até então
(Quadro_I).19 O effect size no alívio da dor foi significativo e estimado em
0,44 (IC 95%: 0,27-0,62). São referidas como limitações a heterogeneidade de
eficácia entre os compostos avaliados e a possibilidade de viés de publicação
(publicação de menor número de estudos com resultados desfavoráveis). Foi
atribuída uma força de recomendação A por se apoiar em dois ECAC de boa
qualidade.
Duas outras NOC (Quadro_I) foram elaboradas com base na prática ao nível dos
cuidados de saúde primários e ambas apoiadas em evidência clínica: a do Royal
Australian College of General Practitioners21 e a do National Institute for
Clinical Excellence(NICE).6 A primeira21 apoiou-se numa revisão sistemática de
reduzida qualidade e num ECAC de boa qualidade. Recomenda o uso de AINE tópicos
na gonartrose (mediante evidência "satisfatória"), ainda que
realçando os possíveis efeitos adversos locais (secura cutânea, prurido ou
rash) - a esta norma foi atribuída uma força de recomendação B. A última NOC6
elaborou as suas recomendações considerando apenas estudos de boa e muito boa
qualidade, apontando os AINE tópicos como tratamento farmacológico de primeira
linha, como o paracetamol6 (força de recomendação A).
A meta-análise de Derry et al (Quadro_II), pela Cochrane Colaboration, visou 34
estudos, sendo que 23 dos ECAC incluídos compararam o efeito analgésico de AINE
tópicos com placebo.17 Os restantes 11 não foram considerados nesta revisão,
uma vez que estabeleciam comparações com AINE em administração oral ou outros
analgésicos tópicos. O diclofenac destacou-se como o composto com estudos de
maior robustez a sustentar a sua eficácia na diminuição da dor, com um número
necessário para tratar (NNT) de 6,4 para a formulação em solução e 11 para o
gel, em ensaios com 8 a 12 semanas de duração. Não foi possível estabelecer um
NNT para os restantes compostos. É referido um aumento de eventos adversos
locais (com um número necessário para causar dano de 16), mas não se
encontraram diferenças relativamente aos efeitos adversos sérios, nomeadamente
gastrintestinais.
Os autores concluem que o diclofenac tópico demonstrou benefício face ao
placebo em doentes com OA do joelho, podendo ser útil como primeira linha
terapêutica na gonartrose, dada a analgesia que proporciona e a menor
incidência de efeitos adversos. Ressalvam, no entanto, que a eficácia do
diclofenac pode ser condicionada pela sua formulação e que a evidência é
limitada quanto à eficácia de outros fármacos tópicos. Os autores frisam que
nem todos os estudos incluídos são de elevada qualidade e apontam como
principais limitações a curta duração e número de participantes dos mesmos,
contribuindo para um potencial viés – sobrestimação do efeito terapêutico, pela
extrapolação de resultados de estudos de curta duração para uma patologia
crónica. Assim, foi atribuído um nível de evidência 2 a esta meta-análise.
A segunda meta-análise encontrada (Quadro_II) incluiu 4 ECAC.22 Três dos
estudos, com um total de 593 participantes, compararam o uso de diclofenac
tópico em solução com placebo. Os autores concluíram existir um efeito benéfico
do diclofenac na redução da dor (effect size de –0,33 a favor do diclofenac, o
que corresponde a uma redução de 1,6 unidades na subescala WOMAC-LK para a dor,
que varia entre 0 e 20). A escala WOMAC é um instrumento que mede o estado
funcional autoreportado em 3 dimensões: dor, rigidez e função. Como limitação
desta meta-análise, os autores apresentam o facto dos estudos terem sido
patrocinados pela indústria farmacêutica. Uma vez que dois dos ECAC não
cumpriam critérios de elevada qualidade (follow-up inferior a 80%), foi
atribuído um nível de evidência 2.
A meta-análise de Biswal et al23 (Quadro_II) procurou avaliar se existia uma
diminuição da eficácia dos AINE tópicos ao longo do tempo, conforme sugeriam
outras publicações. Após uma revisão sistemática da literatura procurando ECAC
com duração igual ou superior a 4 semanas, tendo como único outcome a
diminuição da dor, avaliaram 4 estudos. Não foi verificada diminuição da
eficácia analgésica com a continuidade do tratamento. O effect size calculado
foi de –0,28, a favor dos AINE, que pode ser relevante, dada a simplicidade e
segurança da intervenção testada. Os autores destacam a reduzida quantidade de
estudos avaliados como a principal limitação desta meta-análise, referindo
ainda que, uma vez que incluíram estudos com follow-up diversificado, e
testando apenas dois fármacos (eltenac e diclofenac), os resultados poderão não
ser extrapoláveis a todos os compostos. Um dos ECAC não preenche os critérios
de elevada qualidade (follow-up inferior a 80%), pelo que se atribuiu um nível
de evidência 2.
Lin et al (Quadro_II) reuniram na sua meta-análise um número de ECAC que variou
entre 6 e 7, para as duas primeiras semanas, e 2 e 3 na terceira e quarta
semanas.24 Os ECAC estudaram AINE tópicos diferentes (salicilatos, diclofenac,
eltenac e ibuprofeno) em diversas posologias. A análise mostrou uma redução da
dor com os AINE tópicos ao fim de uma e duas semanas, mas a partir das três
semanas as diferenças já não se verificaram. Dada a heterogeneidade dos
fármacos e posologias, o pequeno número de estudos incluídos na análise das
duas últimas semanas e a possibilidade de viés de publicação identificada pelos
autores, atribuiu-se a este artigo um nível de evidência 2.
Conclusões
A evidência disponível, limitada a ECAC de duração máxima de 12 semanas e com
limitações metodológicas, suporta a eficácia da utilização de AINE tópicos na
redução da dor por OA do joelho (SORT B). A par do seu benefício no tratamento
da dor, os AINE tópicos apresentam um bom perfil de segurança, sendo que os
efeitos adversos mais frequentes, comparativamente ao placebo, são xerose
cutânea local minor22/dermatite/reações cutâneas locais.24-25
Entre as meta-análises, o diclofenac é o AINE tópico mais bem estudado e o que
apresenta resultados mais consistentes.17,22-23 Os seus efeitos analgésicos
parecem depender mais da absorção nos tecidos periarticulares do que
intrarticulares.26-27 Admitindo-se que a incapacidade funcional associada à OA
do joelho resulte parcialmente da restrição do movimento decorrente da sensação
de dor,25,28 a analgesia proporcionada pelos AINE tópicos poderá auxiliar estes
doentes a manter a sua atividade diária e qualidade de vida.
Em Portugal, ainda que a oferta disponível seja diversa, algumas das
formulações versadas na revisão não existem, sendo que muitos dos produtos
comercializados são combinações de AINE com outros compostos não versados pela
literatura revista, com enorme variedade de concentrações ou formas
farmacêuticas. Mais acresce que poucos são comparticipados.
A NOC do NICE fez uma análise ao perfil de custo-efetividade destes fármacos,
baseando-se em 4 estudos, afirmando que, apesar do tratamento com AINE tópicos
ser mais dispendioso do que a utilização das formulações orais, estes serão
custo-efetivos, dada a prevenção ou, pelo menos, atraso dos eventos adversos
associados ao uso crónico de AINE orais.6
Contudo, apesar de combinarem uma exposição sistémica baixa com uma analgesia
eficaz, estes fármacos carecem de maior estudo, sobretudo por períodos mais
longos de tempo, com determinação dos fatores preditivos da resposta a estes
analgésicos e com comparação direta da eficácia e segurança face aos AINE orais
e/ou ao paracetamol.
Aguardam-se novos estudos que estabeleçam diferenças entre os vários fármacos
tópicos e as suas posologias no tratamento da dor por gonartrose, esclarecendo
quais os mais eficazes, uma vez que o benefício pode ser mais fármaco-
específico do que classe-específico.
