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Amiloidose gastrointestinal

Introdução A amiloidose é uma entidade rara caracterizada pela deposição extracelular de proteínas fibrilares anormais insolúveis em vários tecidos ou órgãos e que caracteristicamente coram com o Vermelho do Congo. A classificação dos tipos de amiloidose baseia-se na identificação da proteína precursora que forma os respetivos depósitos1-3.

A amiloidose primária (imunoglobulinas monoclonais de cadeias leves, AL) constitui o tipo mais comum de amiloidose e está associada a discrasia de células plasmáticas e à presença de cadeias leves monoclonais no soro e/ou na urina4. Os órgãos mais comumente afetados são o coração e os rins5. Cerca de 15% destes doentes apresentam mieloma múltiplo, sendo este o tipo de amiloidose que mais frequentemente envolve o trato gastrointestinal, podendo afetar qualquer parte do tubo digestivo e apresentar-se de forma distinta consoante a sua localização2,4. As manifestações clínicas e endoscópicas são inespecíficas, podendo mimetizar outras doenças do foro digestivo2-4,6.

A amiloidose primária (AL) raramente se apresenta com hemorragia gastrointestinal aguda, especialmente na ausência de doença noutra parte do organismo5. O diagnóstico definitivo é estabelecido pelo exame histológico2,3.

Caso clínico Doente do sexo masculino, de 76 anos de idade, caucasoide, internado com um quadro de hematoquézias e vómitos, com um dia de evolução. Concomitantemente apresentava queixas de dorso-lombalgias, astenia, fraqueza muscular global e tonturas, com cerca de 4 meses de evolução. Negava febre, alterações dos hábitos intestinais, dores abdominais, anorexia ou emagrecimento.

Internamento recente (há um mês) no serviço de medicina para estudo de lesões ósseas da coluna de provável natureza lítica, mialgias das cinturas escapular e pélvica e parestesias dos membros, tendo alta com o diagnóstico de polimialgia reumática e medicado com prednisolona. Neste último internamento constatou-se também a elevação da fosfatase alcalina, transaminases e LDH, e hipogamaglobulinemia.

Ao exame objetivo destacava-se a presença de sinais de desidratação e edemas periféricos ligeiros. Hemodinamicamente estável, sem febre, alterações à auscultação cardiopulmonar, adenopatias ou organomegalias. Ao toque retal constatou-se a presença de sangue vivo no dedo de luva.

Antecedentes de insuficiência cardíaca, hipertensão arterial (HTA), bloqueio completo de ramo direito (BCRD), bloqueio auriculoventricular (BAV) de 1.◦ grau, cirurgia à coluna lombar em 2010 (laminectomia de L3 e L4 e artrodese laterotransversa por estenose da coluna vertebral), doença do refluxo gastroesofágico, dislipidemia e adenomas do cólon. Medicado com lansoprazol, valsartan e hidroclorotiazida, pregabalina, diazepam, sinvastatina, bioflavonoides, ranelato de estrôncio e prednisolona. Analiticamente, apresentava hemoglobina 16 g/dL, leucocitose de 25.000 cél/mL, com neutrofília de 22.250 cél/mL, plaquetas 243.000 cél/mL, tempo de protrombina 11,5 (controlo 10) segundos, tempo de trombloplastina parcial ativado 27 (controlo 30) segundos, velocidade de sedimentac¸ão 4 mm/1.a hora, ureia 11,7 mmol/L, creatinina 64,4mmol/L, sódio 139 mmol/L, potássio 4,14 mm/L, cálcio 2,21 mmol/ L, proteínas totais 60,5 g/L, albumina 40 g/L, bilirrubina total 23,1mmol/L, fosfatase alcalina 211 U/L, TGO 67 U/L, TGP 71 U/L, LDH 916 U/L e proteína C reativa 7,7 mg/dL. A radiografia do tórax revelou aumento do índice cardiotorácico. A ecografia abdominal não mostrou alterações do fígado nem dos restantes órgãos avaliados.

Realizou colonoscopia que revelou presença de sangue e coágulos no lúmen em todo o trajeto a jusante do ângulo hepático, áreas de mucosa congestiva e friável, com sufusões subepiteliais de coloração arroxeada pericentimétricas a nível do ângulo hepático, transverso e sigmoide, onde foram realizadas biopsias.

Pela hipótese diagnóstica inicial de colite isquémica, o doente realizou fluidoterapia endovenosa e restante terapêutica médica de suporte, contudo, sem necessidades transfusionais de concentrado eritrocitário.

A endoscopia digestiva alta mostrou, similarmente, a presença de sufusões subepiteliais no antro. O estudo histológico identificou depósitos de amiloide nas mucosas do cólon e gástrica.

Constatou-se evolução clínica favorável, com remissão espontânea da hemorragia digestiva e sem recorrência das perdas hemáticas.

Com o intuito de identificar uma etiologia subjacente à amiloidose realizou estudo complementar. Efetuou medulograma que revelou a presença de 20% de plasmócitos de origem monoclonal, compatível com o diagnóstico de mieloma múltiplo, confirmado posteriormente pela imunofenotipagem medular. Diminuição das imunoglobulinas séricas, nomeadamente G 2,5 g/L (7,0-15,0), A < 0,24 g/L (0,6-4,0), M < 0,16 g/L (0,6-3,0). Cadeias leves livres no soro Kappa 0,18 g/L (0,33-1,90), Lambda 0,62 g/L (0,57- 2,63). Eletroforese das proteínas séricas sem alterações e urinárias com vestígios de proteinúria tipo tubular.

Imunofixação sérica com acentuada hipogamaglobulinémia. Sem alterações na imunofixação urinária. Cadeias leves livres na urina Kappa 2,6 mg/dL (0,135- 2,42) e Lambda 0,8 mg/dL (0,024-0,666). Clearance da creatinina 46,3 ml/min e proteinúria das 24 horas de 103 mg (42,0-255,0). Realizou ressonância magnética à coluna que revelou vários focos hipointensos sugestivos de infiltração mielomatosa a nível cervical, torácico e lombar. Além das alterações referidas, identificaram-se alterações degenerativas da coluna com unco-discartroses e protusões disco-osteofitárias, motivando ligeira compressão da medula a nível cervical. A TAC do tórax, abdómen e pélvis não mostrou alterações de relevo. O ecocardiograma transtorácico identificou hipertrofia moderada do septo basal anterior e acentuada do septo interventricular, com ligeiro aumento da refringência e padrão de disfunção diastólica do tipo pseudonormal.

Pelo diagnóstico de mieloma múltiplo, não secretor, sintomático, iniciou quimioterapia com melfalan e prednisolona. Foi orientado para reabilitação e pelo elevado risco de fraturas ósseas colocado colete dorsolombostato.

A reavaliação por colonoscopia esquerda, realizada meses depois de diagnóstico de amiloidose gastrointestinal, e ainda durante o tratamento com quimioterapia, revelou a nível do sigmoide a persistência das lesões descritas previamente.

O doente não apresentou recidiva da hemorragia digestiva. Contudo, registaram- se 2 internamentos posteriores por intercorrências infeciosas, nomeadamente infeções respiratórias.

Discussão A amiloidose não é uma doença única, mas sim um grupo de doenças que partilham a característica comum de depósito de proteínas na matriz extracelular1.

Pode ser adquirida ou hereditária, sistémica ou localizada a um único órgão, como o trato gastrointestinal3,6. A verdadeira incidência da amiloidose é desconhecida pois apenas os doentes sintomáticos são investigados8.

A nomenclatura atual da doença consiste na primeira letra - A (de amiloide) - seguida pela descrição da natureza da proteína precursora que forma os respetivos depósitos1,2.

Existem 6 tipos diferentes de amiloidose. A AL, com deposição de cadeias leves, é a forma mais comum. A amiloidose secundária (AA) é causada pela deposição de fragmentos de proteína de fase aguda, a proteína amiloide A sérica (SAA), causada por distúrbios inflamatórios crónicos ou infeções3,6,7. Outros tipos de amiloidose são: a amiloidose relacionada com a diálise (Ab2MG), causada pela deposição de b2-microglobulina; a amiloidose hereditária, nomeadamente a polineuropatia amiloidótica familiar (FAP), causada pela deposição de transtirretina; a amiloidose senil; e as formas localizadas de amiloidose no esófago, estômago, intestino delgado e/ou no cólon2,6-8.

O envolvimento gastrointestinal na AL é comum, sendo estimado em 98% em algumas series de autópsias5. Contudo, a apresentação inicial da AL como hemorragia digestiva é raramente reportada na literatura5,9.

Os sinais e sintomas dependem da localização do trato gastrointestinal que está envolvida2. O envolvimento do estômago e do duodeno é incomum, sendo a maioria dos doentes assintomáticos. Os sintomas podem incluir náuseas, vómitos, epigastralgias e hematemeses2. No presente caso o doente apresentou um episódio de vómitos coincidente temporalmente com a hemorragia digestiva baixa.

A hepatomegália é comum nos doentes com AL1. Na presença de insuficiência cardíaca pode ser difícil diferenciar a congestão hepática da infiltração por amiloide, contudo, a presença de hepatomegália dura e irregular, particularmente se associada a elevação da fosfatase alcalina, fortemente sugere esta última entidade1. No presente caso, o doente apresentava elevação da fosfatase alcalina e das transaminases, mas sem alterações da imagiologia hepática.

A deposição de amiloide, quando presente, é maior a nível do intestino delgado.

Clinicamente pode traduzir-se por diarreia, esteatorreia, enteropatia perdedora de proteínas, isquemia mesentérica, hemorragia, intussuscecção, pneumatose intestinal, obstrução ou pseudoobstrução4,6,9-11. Os achados endoscópicos mais frequentes incluem aparência granular fina, pólipos, erosões, ulcerações ou friabilidade da mucosa10,12-14.

As manifestações clínicas da amiloidose do cólon podem mimetizar outras doenças, tais como doença inflamatória intestinal, neoplasias, colite isquémica ou colite colagenosa. Endoscopicamente podemos encontrar protusões polipoides, úlceras, hematomas da submucosa, nódulos, colite bolhosa hemorrágica, estreitamento luminal, perda das haustrações e espessamento das pregas mucosas do cólon3,4,15-17.

A hemorragia digestiva baixa, que pode ser a manifestação inicial da amiloidose do cólon em cerca de 25-45% dos doentes, tal como aconteceu no presente caso clínico, pode ser causada por isquemia, enfarte, ulceração, lesão infiltrativa ou secundária a hemorragia em babamento generalizada sem uma fonte identificável. Geralmente ocorre na ausência de distúrbios da coagulação4,9.

Contudo, as doenças hemostáticas são comuns na AL, estando descritas na história de 28% destes doentes. Equimoses cutâneas e púrpura são as alterações mais frequentemente registadas. Hemorragias significativas são mais comuns a partir do trato digestivo e renal. A frequência da deficiência de fator X nestes doentes foi estimada em 14%18. No presente caso, perante a normalidade dos tempos de coagulação não se efetuou doseamento de fatores de coagulação.

Perante esta diversidade de aspetos clínicos e endoscópicos, o diagnóstico da amiloidose requer um elevado nível de suspeita por parte dos endoscopistas.

O diagnóstico requer a confirmação histológica da presença de amiloide. No presente caso clínico e atendendo aos achados clínicos e endoscópicos, a hipótese diagnóstica colocada inicialmente foi a de uma colite isquémica, quando na realidade, e de forma surpreendente, se tratavam de depósitos de amiloide na mucosa.

O órgão classicamente a ser biopsado com o intuito de se diagnosticar amiloidose tem sido o reto e a gordura submucosa, contudo, o restante trato gastrointestinal, o fígado, a medula óssea e os rins também podem ser utilizados para esse fim2. Os depósitos de amiloide aparecem homogéneos e amorfos à microscopia ótica. Coram de rosa pela hematoxilina e eosina e exibem metacromasia com o metil violeta. A coloração pelo Vermelho do Congo é a mais específica, produzindo a característica coloração avermelhada à microscopia ótica e birrefringência verde-maçã à luz polarizada2,7. A imunohistoquímica, por sua vez, permite a determinação do tipo específico de amiloide2,4,6.

O tratamento depende do tipo de amiloidose. O objetivo do tratamento da amiloidose AL é suprimir a síntese de cadeias leves de imunoglobulinas mediante o controlo do distúrbio hematológico subjacente com quimioterapia.

Recentemente, a quimioterapia em altas doses com melfalan e prednisolona e o transplante (autólogo) de células estaminais têm sido realizados neste tipo de amiloidose, com resultados encorajadores, além das medidas de suporte gerais e nutricionais2. Com a resposta hematológica ocorre regressão dos depósitos de amiloide, resultando em estabilização e melhoria da função orgânica2,6. No presente caso, o doente não apresentou recidiva da hemorragia digestiva baixa após iniciar quimioterapia dirigida ao mieloma múltiplo.

Conclusão Em conclusão, a AL com envolvimento gastrointestinal é uma entidade pouco frequente na prática clínica diária, manifesta-se clínica e endoscopicamente de forma inespecífica, podendo mimetizar outras doenças do foro digestivo. A deteção endoscópica de sufusões hemorrágicas subepiteliais ou hematomas petequiais no contexto de hemorragia gastrointestinal deve levar à suspeita diagnóstica desta doença, conferindo à histologia o papel diagnóstico final.

Portanto, os autores pretendem salientar a relevância da realização de biópsias perante a presença de achados inespecíficos na endoscopia e sempre que a clínica o justifique (fig._1 e fig._2).