Hemangioendotelioma epitelióide hepático: um caso de rápida progressão
Introdução
O hemangiendotelioma epitelióide hepático (HEH) é um tumor maligno vascular
(OMS, 2002) raro, cujo potencial agressivo é variável e imprevisível. Pode
cursar de forma indolente1, regredir espontaneamente2 ou causar o óbito em
poucos dias após o diagnóstico3. Este caso relata um desfecho fatal.
Caso clínico
Doente de 49 anos, de raça caucasiana, internado no nosso serviço em 25/02/2011
para estudo de massa hepática volumosa. Clinicamente, o doente referia
desconforto abdominal localizado no hipocôndrio direito com dois meses de
evolução, acompanhado de quadro febril de instalação recente.
Dos antecedentes pessoais, de notar história de carcinoma basocelular da face,
submetido a cirurgia há 8 anos, dislipidémia, hiperuricémia, e apneia do sono.
Presentemente sem qualquer medicação. Antecedentes familiares irrelevantes.
O doente era portador de análises laboratoriais realizadas em ambulatório que
revelavam uma GGT 220 U/L [valor de referência (VR) < 38], TGP 55 U/L (VR <
34), com os restantes parâmetro normais. Tinha realizado ecografia abdominal
demonstrativa de lesão hepática no lobo direito com 15 cm e tomografia
computorizada (TC) toraco-abdominal, com identificação de volumosa formação
nodular no segmento V/VI do fígado, com 15×11 cm, hipodensa que captava de
forma heterogénea e outras formações nodulares adjacentes. O radiologista
considerou o aspeto compatível com depósitos secundários hepáticos de tumor
primitivo não evidente nesse exame.
Havia efetuado colonoscopia total que não revelou alterações e uma endoscopia
digestiva alta que identificou uma papila de Vater procidente. Por esta razão,
foi submetido a ecoendoscopia que confirmou a existência da mesma, mas sem
aspeto neoplásico, e identificou a volumosa massa hepática no lobo direito,
ultrapassando os limites do campo ecográfico, de ecotextura heterogénea e com
outros nódulos contíguos de menores dimensões. Foi efetuada punção
transduodenal com resultados inconclusivos.
Aquando do internamento, o doente apresentava-se consciente, orientado e
colaborante, com pele e mucosas coradas, hidratadas e anictéricas, com bom
estado geral, hemodinamicamente estável, febril (38 ◦C) e sem adenomegálias. A
auscultação cardiopulmonar não revelou alterações. O abdómen apresentava uma
hepatomegalia dolorosa e os membros inferiores ligeiro edema bilateral.
Na avaliação laboratorial à entrada, encontrou-se anemia normocítica (Hb 9 g/
dl; VR 11,7-16), leucocitose com neutrofilia (leucócitos 11,5 G/L; VR 4,3-11),
hipoprotrombinémia (58%; VR 70-120), aumento das enzimas de colestase (GGT 317
U/l, FA 373 U/l; VR 30-120) com bilirrubina normal, hipoalbuminémia (3,1 g/dl;
VR 3,5-5,2) e aumento da PCR (23,02 mg/dl; VR < 0,5).
Na gasometria era patente uma hipoxemia ligeira e na eletroforese das
proteínas, um pico duvidoso na fração monoclonal gama. Os marcadores tumorais
(CEA, CA 19,9, alfa-fetoproteína) eram normais. A ferritina apresentava-se
aumentada (1363 ng/ml; VR 10-300) e saturação de transferrina diminuídas (6%;
VR 20-50). As serologias dos vírus da hepatite A, B e C foram negativas, bem
como a pesquisa de CMV, EBS, HSV 1 e 2. A indagação de doenças infecciosas
(nomeadamente Coxiella burnetti, Borrelia burgdorferi, Rickettsia conorii,
sífilis, brucelose) e parasitoses (amebíase e quisto hidático) foram
similarmente negativas.
A ecografia hepática (fig._1) revelou volumosa formação sólida, hipoecoénica,
heterogénea e lobulada, com 19 cm de maior eixo, ocupando o lobo direito até ao
segmento iv. O estudo Doppler mostrou a veia porta com fluxo hepatópeto, com
velocidades aumentadas a nível do ramo direito; artéria hepática permeável com
velocidades altas, principalmente no ramo direito, e com um ramo nutritivo para
a lesão tumoral. A TC evidenciou (fig._2 e fig._3) várias formações nodulares
hepáticas, a maior ocupando o segmento IV com cerca de 16×12 cm, com áreas
hipodensas (prováveis zonas de necrose), sofrendo moderado efeito de realce em
fase arterial, mantendo-se nas fases subsequentes (portal e tardia). Alguns
nódulos condicionavam retração da cápsula. Havia ligeiro derrame peritoneal
sub-hepático. A nível torácico foram observados vários nódulos pulmonares, o
maior à direita com 9mm e derrame pleural bilateral vestigial. A punção
percutânea ecoguiada do nódulo revelou tratar-se de um HEH: cilindros de
parênquima hepático com infiltração numa das extremidades de neoplasia
constituída por células epitelioides de pleomorfismo moderado com citoplasma
amplo e eosinofílico (fig._4), com positividade para a vimentina (fig._5) e CD
31 (fig._6).
A tomografia por emissão de positrões revelou exuberante envolvimento
hipermetabólico hepático e medular/ ósseo e a cintigrafia do esqueleto
demonstrou alterações cintigráficas na grelha costal. Perante estes resultados
e um quadro de hipercalcémia, realizou-se medulograma que não identificou a
presença de células estranhas à medula ósseas.
Apresentou febre (> 38 ◦C) ao longo de todo o internamento, de predomínio
vespertino, de difícil cedência aos antipiréticos e refratária à medicação
antibiótica (associação de imipenem/cilastina e metronidazol durante 10 dias).
Hemoculturas e uroculturas repetidas sempre negativas. O doente não tolerou a
instituição de naproxeno.
A evolução dos parâmetros analíticos (tabela_1) decorreu com leucocitose
mantida, anemia com necessidades recorrentes de transfusão de GV (17 unidades
no total), trombocitose, hipoxémia (valores mínimos de PO2 de 63,8 mmHg),
aumento progressivo da GGT e FA, PCR persistentemente aumentada e
hipoalbuminémia.
Inicialmente o cálcio era normal, tendo atingido um máximo corrigido de 12,3
mg/dl, associado a prostração e mialgias, com necessidade de terapêutica com
ácido zoledrónico, com melhoria clínica e analítica.
A restante terapêutica instituída consistiu ainda em fluidoterapia, albumina
humana, fitomenadiona, furosemida e analgesia.
Foi ponderada a realização de transplante hepático, tendo sido apresentado à
equipa responsável do nosso hospital, que considerou haver contraindicações,
nomeadamente a febre persistente, a existência de prováveis lesões metastáticas
pulmonares e ósseas e a degradação galopante do estado geral com emagrecimento
e alteração do estado de consciência com total dependência para as atividades
da vida diária. O doente acabou por falecer após 51 dias de internamento.
Discussão
O hemangioendotelioma epitelióide foi relatado pela primeira vez por Weiss e
Erzinger, em 19824, ao descrever um grupo de 41 doentes com tumores de tecidos
moles, vasculares, de origem endotelial. A sua localização hepática foi
descrita pela primeira vez, em 1984, por Ishak et al.5 com uma série de 32
casos. Outras localizações possíveis são o pulmão, baço, cérebro, meninges,
coração, estômago e gânglios linfáticos6.
O HEH é um tumor raro, cuja incidência é inferior a 0,1/100 0007, afetando
preferencialmente o género feminino com uma razão de 3:25,7e a raça caucasiana.
A variante hepática foi descrita como a mais agressiva, tendo sido documentada
uma percentagem de 36,7 até 60%6,8de doença metastática nestes casos mais
frequentemente nos pulmões, seguido dos gânglios linfáticos abdominais, omento
e mesentério9.
As complicações associadas à doença localmente avançada são a rotura
espontânea10, o syndrome Kasabach-Merritt11 com sequestro de plaquetas a nível
da lesão vascular com trombocitopenia de consumo12 e o síndrome de Budd-
Chiari13.
A maioria dos pacientes apresenta sintomas inespecíficos (dor no hipocôndrio
direito, perda de peso, náuseas e vómitos) e frequentemente são assintomáticos
com a descoberta acidental do tumor. Estão descritos casos de falência hepática
fulminante como forma de apresentação14. O sinal mais frequentemente observado
no exame objetivo é a hepatoesplenomegália6. A exposição a agentes como o
torotraste, anticonceptivos orais, cloreto de polivinilo, asbestos, bem como
traumatismo hepático, hepatite vírica ou cirrose biliar primária têm sido
atribuídos como putativos agentes causais15.
A heterogeneidade destes tumores dificulta o seu diagnóstico através dos
métodos imagiológicos clássicos. As lesões são frequentemente nodulares, de
distribuição periférica ou subcapsular que crescem e coalescem, formando uma
massa confluente dominante. Esta descrição foi relatada primeiramente por Furui
et al.16, sugerindo que as lesões nodulares seriam um estádio inicial e
gradualmente estas se tornariam difusas. A ecografia revela lesões geralmente
heterogéneas e hipoecogénicas, podendo também ser isoecogénicas, geralmente com
halo hipoecoico ou ainda hiperecogénicas. A TC evidencia uma lesão heterogénea,
com realce periférico e central após contraste endovenoso, retração capsular,
calcificações no seu interior e hipertrofia compensatória do parênquima
poupado6,15. Alomari et al. descreveram um sinal designado como lollipop sign,
que pode ser observado quer na TC quer na ressonância magnética, consistindo na
terminação abrupta da veia porta ou da artéria hepática na periferia da massa,
conferindo este aspeto um achado específico desta entidade17.
Os achados laboratoriais não são diagnósticos. Os marcadores tumorais
(alfafetoproteína, CEA e CA 19,9) são normais, estando a sua utilidade acoplada
à exclusão de outros tumores primários ou metastáticos do fígado. As enzimas
mais frequentemente alteradas são a FA, GGT, seguidas das aminotransferases e
da bilirrubina6.
O diagnóstico definitivo do HEH é estabelecido por estudo anátomo-patológico,
particularmente por imunohistoquímica. É um tumor vascular, composto por
grandes células endoteliais com citoplasma abundantemente eosinofílico e
limites bem definidos que mimetizam células epiteliais9. Produz um efeito de
zona, centralmente com necrose de coagulação, seguida de zona de proliferação
fibro-hialina onde se reconhecem espaços porta, raros hepatócitos aprisionados
e algumas células pleomórficas. A área mais periférica contém tecido hepático
com embolização sinusoidal e vascular por uma neoplasia com aumento progressivo
de celularidade, constituída maioritariamente por células epitelioides e
algumas dendríticas. As células tumorais expressam fator viii, Vimentina, CD 31
e/ou CD 34 e são negativas para o anticorpo HMB45 e para um painel de
citoqueratinas18.
A estratégia terapêutica para abordagem destes tumores não está uniformizada
devido à sua raridade, heterogeneidade e evolução clínica variável. Os
principais fatores decisivos da abordagem terapêutica são: a forma do
envolvimento hepático e a existência de lesões extra-hepáticas. A existência de
localizações secundárias dificulta a decisão, tornando-a controversa.
A ressecção cirúrgica constitui a terapêutica de primeira linha. Deve ser
aplicada em doentes com doença hepática localizada, o que constitui um cenário
clínico pouco frequente14. Devido ao facto de a maioria das lesões serem
multicêntricas, aquando do diagnóstico, frequentemente não é possível a sua
aplicação. Estima-se que mais de 4/5 dos doentes possuam doença multifocal e/ou
bilobar e que mais de 1/3 apresentem envolvimento extrahepático aquando o
diagnóstico. Estão descritas taxas de sobrevida de 100, 85 e 75% após o
primeiro, terceiro e quinto anos da ressecção nos doentes elegíveis6. A
ressecção paliativa não é recomendada pois os tumores tendem a comportar-se de
forma mais agressiva após a sua execução. Uma possível explicação é a
reatividade das células tumorais restantes aos fatores de crescimento
hepatotropos que promovem a regeneração hepática19. Este fenómeno pode surgir
em ressecções presumivelmente curativas com doença extensa pelo que, por essa
razão, deverão ser considerados para transplante em detrimento da ressecção
cirúrgica.
A transplantação é a modalidade terapêutica mais comum. Aliás, fundamentado na
incapacidade de prever a agressividade do HEH e na limitada aplicabilidade da
ressecção hepática, a implementação de transplantação hepática tornou-se mais
abrangente.
A existência de doença extra-hepática não constitui contraindicação, sendo, no
entanto, controversa. Se, num estudo englobando 25 doentes com HEH, Cardinal et
al.14 identificaram a presença de doença extra-hepática como fator preditivo
negativo na sobrevida média dos doentes submetidos a transplantação, outros
estudos não o comprovam. Lerut et al.20 descreveram, tendo por base o registo
europeu de transplantação hepática, a sua realização em 59 doentes com HEH com
resultados excelentes: sobrevida ao 1, 3 e 10 anos de 93, 83 e 72%,
respetivamente. Avaliaram vários fatores prognósticos aquando do transplante,
concluindo que a existência de doença extra-hepática, bem como o envolvimento
linfático não constituem contraindicações para o tratamento. No entanto, a
invasão microvascular e/ou macrovascular, está associada à redução
significativa da sobrevida.
Também Rodriguez et al.21 reportaram bons resultados, com sobrevidas de 80, 68
e 64% aos 1, 3 e 5 anos, respetivamente, em 110 doentes registados no United
Networkfor Organ Sharing nos Estados Unidos da América. Considerando que a
maioria destes doentes possuía doença avançada, constituem resultados
excelentes. Mehrabi et al.6, numa revisão compreensiva da literatura mundial,
englobando 434 doentes, descreveu as várias abordagens terapêuticas. Destes,
particularizando, 128 doentes foram submetidos a transplantação hepática, com
sobrevida global ao primeiro e terceiro anos de 96, e 54,5%, respetivamente.
Assim, a transplantação hepática permanece como uma opção terapêutica razoável,
mesmo em doentes com doença extra-hepática. A sobrevida destes doentes é
comparável à dos doentes transplantados por cirrose hepática22.
Drogas antineoplásicas, tais como a talidomida, têm mostrado benefícios como
terapêuticas adjuvantes ou como terapêutica inicial na doença irressecável23,
assim como o interferon _-2 b24.
A aplicação de quimioembolização transarterial poderá ser útil em doentes com
doença hepática avançada, em lista de espera para transplante6, embora o seu
papel como terapêutica coadjuvante no transplante hepático ainda não esteja
claramente determinado. Também doentes com localizações secundárias, tratados
com esta modalidade terapêutica, parecem alcançar maior sobrevida do que com as
modalidades cirúrgicas, poupando-os às suas comorbilidades14.
Há casos reportados de quimioterapia intra-arterial com redução do tamanho do
tumor e sobrevida até 80 meses15. Os regimes quimioterapêuticos, de
administração sistémica, estão longe de ser consensuais. Aqui, também múltiplos
casos clínicos são reportados, utilizando múltiplos agentes, isolados ou em
associação, com resultados díspares14,25,26. Estas descrições apresentam-se sob
a forma de casos clínicos, constituindo apenas casos descritivos, com falta de
evidência constatada e de difícil interpretação, pela ausência de regimes
terapêuticos uniformes e pela inexistência de estudos prospetivos.
A maioria dos regimes de radioterapia (RT) foi administrada em conjunção com
QT, pelo que as conclusões acerca da sua eficácia são problemáticas.
Até ao momento, não estão determinados elementos prognósticos que permitam
diferenciar os doentes com HEH menos agressivos, dos indivíduos com uma doença
mais agressiva, de forma a instituir uma atitude expectante ou, por outro lado,
mais incisiva.
Descrevemos o caso de um HEH manifestado num homem na quinta década de vida,
sob a forma de desconforto no hipocôndrio direito. Apresentava-se já com um
tumor de grandes dimensões, com suspeita de invasão pulmonar e óssea, e a
evolução cursou com deterioração do estado geral de forma galopante, tendo
falecido em menos de 2 meses após o diagnóstico. Este caso realça a
imprevisibilidade do HEH, bem como a sua dificuldade diagnóstica em termos de
imagem, principalmente na ausência do lollipop sign.
