Cirrose hepática revisitada: a propósito de um caso clínico
Introdução
A cirrose criptogénica é um tipo de cirrose hepática de etiologia desconhecida
ou não identificada, sendo portanto um diagnóstico de exclusão1. O espetro de
apresentação clínica da cirrose criptogénica varia desde um achado diagnóstico
até às complicações da cirrose como hipertensão portal e carcinoma
hepatocelular.
A análise clínicopatológica destes doentes sugere que as causas subjacentes
incluem esteatohepatite não alcoólica (EHNA) prévia não identificada, hepatite
viral não-A, não-B, não-C, hábitos alcoólicos ocultos ou hepatite autoimune
silenciosa2. A hepatite autoimune seronegativa pode ser a etiologia de um terço
dos doentes com o diagnóstico de cirrose criptogénica, de acordo com o
International Autoimmune Hepatitis Score3. Num estudo realizado nos EUA, 50%
dos doentes com o diagnóstico de cirrose criptogénica tinham história de
transfusão de hemoderivados, suportando a hipótese de uma hepatite viral não-A,
não-B, não-C4. A infeção oculta pelo vírus da hepatite B pode ser causa de
cirrose nalguns doentes com o diagnóstico de cirrose criptogénica, sobretudo em
regiões endémicas5.
O síndrome metabólico é um problema de saúde pública a nível global, de
prevalência crescente. Nos Estados Unidos e na Europa, um quarto da população
tem síndrome metabólico6. As manifestações clínicas incluem intolerância à
glicose, hipertensão arterial, hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL, e
obesidade central. A EHNA está frequentemente associada ao síndrome metabólico,
existindo uma correlação entre e elevação das enzimas hepáticas, a EHNA, o
síndrome metabólico e o risco cardiovascular associado7.
Nos doentes com diabetes mellitus, as 3 principais causas de doença hepática
crónica são a esteatohepatite não alcoólica, a cirrose associada a EHNA e a
cirrose criptogénica. Nestes doentes, a presença de diabetes mellitus é um
importante fator de risco para a progressão da doença hepática crónica, desde
EHNA a cirrose. Por outro lado, nos doentes não diabéticos, as causas mais
frequentes de doença hepática crónica são o alcoolismo e a hepatite viral
crónica8. Em vários doentes com doença hepática crónica, não é possível
identificar a patogénese9.
Caso clínico
Doente do sexo masculino, 62 anos de idade, com história de diabetes mellitus
tipo 2, não insulinotratado, hipertensão arterial, hiperuricémia e litíase
renal, que recorreu ao serviço de urgência por um quadro clínico com cerca de
um mês de evolução, caracterizado por cansaço fácil, edema dos membros
inferiores de agravamento vespertino e hiperglicemia (250-350 mg/dL) acima do
seu valor habitual. Estava medicado em ambulatório com metformina 1.000 mg,
alopurinol 300 mg, enalapril 20 mg, furosemida 40 mg e aspirina 100 mg. Referia
ainda a ingestão regular prolongada (há mais de 10 anos) de um medicamento
fitoterápico com composição múltipla com o objetivo de minimizar a litíase
renal. Entre os seus constituintes destaca-se a presença de Peumusboldus, uma
planta medicinal com potencial hepatotóxico aquando de uma exposição
prolongada16,17. Negava hábitos tabágicos ou alcoólicos. Não apresentava
história de hábitos toxicofílicos, transfusão de hemoderivados ou outros
comportamentos de risco.
À observação inicial a destacar índice de massa corporal 30 kg/m2, glicemia
capilar 305 mg/dl, palidez mucosa, sopro sistólico grau ii/vi, edema maleolar
bilateral Godet. Abdómen mole, depressível e indolor, sem massas ou
organomegálias palpáveis.
Dos exames complementares de diagnóstico realizados ainda no serviço de
urgência salienta-se pancitopénia com microcitose e hipocromia, prolongamento
do tempo de protrombina e tromboplastina ativada, gama-GT e AST acima do limite
superior da normalidade (tabela_1). O Rx-tórax e ECG não apresentavam
alterações. Fez-se ainda ecografia abdominal que revelou fígado com
ecoestrutura heterogénea, contornos irregulares, imagem nodular hiperecogénica
de contornos mal definidos difícil de caracterizar através deste exame de
imagem, derrame peri-hepático, baço de dimensões aumentadas (18,5 cm) e
ecoestrutura homogénea.
Ficou internado para vigilância e investigação etiológica. Do estudo realizado
destaca-se: esfregaço de sangue periférico com alterações dos eritrócitos e
plaquetas sugestivos de sequestração esplénica (tabela_2), perfil cinético do
ferro compatível com anemia ferropénica, proteinograma eletroforético com
discreto padrão beta-gama (tabela_3). O ecocardiograma mostrou alargamento
ligeiro da AE, hipertrofia concêntrica do VE, disfunção diastólica do VE. Para
excluir causa de anemia ferropénica por perdas gastrointestinais, o doente
realizou endoscopia digestiva alta que foi normal e colonoscopia onde se
identificaram 3 pólipos de pequenas dimensões. A análise histológica dos
pólipos foi compatível com adenoma (displasia de baixo grau) e fibroleiomioma
da muscularis-mucosae.Perante as alterações hepatoesplénicas identificadas na
ecografia abdominal, nomeadamente a imagem nodular não esclarecida, realizou
tomografia computorizada abdominal. Este exame não identificou a existência de
qualquer nódulo hepático, confirmando contudo as restantes alterações presentes
na ecografia abdominal, e ainda aumento do eixo esplenoportal e varizes junto
ao cárdia. Perante estes dados a hipótese de cirrose hepática consolida-se,
pelo que foi realizada investigação analítica para esclarecer a etiologia.
Todos os resultados foram inconclusivos, nomeadamente ceruloplasmina sérica,
cobre urinário nas 24 h, doseamento de _1-antitripsina normal, autoanticorpos
(anticorpos antinucleares, antimitocondriais, antimúsculo liso, anti-LKM1,
anticitosol hepático e antiantigénio solúvel hepático), serologias para os
vírus da hepatite B e C (tabela_3). Atendendo à presença de trombocitopénia e
hipoprotrombinemia, fez-se biópsia hepática transjugular. O exame histológico
evidenciou fibrose hepática com formação de nódulos, fibrose nos espaços porta
com septos largos e esteatose macrovesicular, assim como infiltrado
inflamatório portal e periportal difuso e ligeiro. Não se observaram depósitos
de ferro nos hepatócitos e o doseamento do cobre hepático foi normal. Em
conclusão, a biópsia hepática confirmou a existência de cirrose completa com
atividade necroinflamatória muito ligeira (ScoreIsaak e Batista 3 em 18) (figs.
1-3).
Discussão
Após o diagnóstico de cirrose hepática, os autores questionaram-se acerca de
possível etiologia. No sentido de esclarecer esta dúvida foi feita investigação
das principais causas de cirrose hepática.
Álcool
O doente negou persistentemente o consumo de bebidas alcoólicas. Sendo esta a
principal forma de diagnosticar a etiologia alcoólica, considera-se excluída,
ou pelo menos pouco provável. Apesar da pouca especificidade, sobretudo na fase
avançada da doença, existem alguns indicadores que podem sugerir outra causa
que não a acima mencionada, nomeadamente: ratio AST: ALT < 2, ausência de
corpos de Mallory na histologia hepática, ausência de macrocitose, doseamento
de ácido fólico e vitamina B12 normais.
Hepatite viral crónica
Todas as serologias para a pesquisa da hepatite B e C crónica foram negativas.
Não existe também história de endemicidade nem de comportamentos de risco que
aumentem a probabilidade de infeção por estes vírus.
Hepatite auto-imune
A pesquisa de autoanticorpos foi negativa, o doseamento de IgG normal e a
histologia hepática não revelou sinais sugestivos de hepatite autoimune. De
acordo com o International Autoimmune Score, esta etiologia foi excluída (Score
diagnóstico = 3).
Doenças metabólicas hereditárias: hemocromatose, doença de Wilson e défice de
_1-antitripsina estão excluídas perante os resultados analíticos e da biópsia
hepática supracitados.
Cirrose biliar primária
A cirrose biliar primária tem características patológicas próprias, contudo no
estádio terminal de doença hepática crónica a etiologia pode ser difícil de
distinguir. Alguns dos aspetos particulares são a colestase crónica, deposição
de cobre, transformação xantomatosa dos hepatócitos, fibrose biliar e
ductopenia. Para além das alterações histopatológicas, também a presença de
autoanticorpos tem importância no diagnóstico. No caso clínico descrito
destaca-se ausência de colestase histológica e analítica, assim como
autoanticorpos ausentes.
Cirrose cardíaca
Doentes com insuficiência cardíaca direita prolongada podem desenvolver lesão
hepática crónica e cirrose cardíaca por aumento da pressão venosa transmitida
através da veia cava inferior. A prevalência deste tipo de cirrose é muito
reduzida e com os progressos da terapêutica para a insuficiência cardíaca
tornou-se mesmo uma causa rara. A ausência de insuficiência cardíaca congestiva
neste doente exclui esta hipótese.
Doença hepática induzida por drogas
As drogas são uma importante causa de lesão hepática. As manifestações de
hepatotoxicidade induzida por drogas abrangem um largo espetro, por esse motivo
o elevado índice de suspeição é fundamental para o diagnóstico. Esta
hepatotoxicidade tem características agudas na maioria dos casos, contudo é
possível a evolução crónica, sobretudo aquando da ingestão prolongada.
Analisando este caso em particular, estamos perante um doente que refere
ingestão prolongada de um medicamento fitoterápico potencialmente hepatotóxico.
Apesar de existirem poucos dados na literatura, estão descritos alguns casos de
hepatotoxicidade por Peumus bolbus16,17.
Esteatohepatite não alcoólica
Conforme os dados apresentados na introdução deste artigo, a esteatohepatite
não alcoólica tem um papel importante na evolução para cirrose hepática. Os
principais fatores de risco associados a esta condição são obesidade, diabetes
mellitus tipo 2 e dislipidemia. O doente em questão apresentava os 2 primeiros
fatores predispondentes, aumentando o risco da doença. Também a histologia
favorece esta hipótese de diagnóstico com a presença de esteatose
macrovesicular e infiltrado inflamatório difuso, ainda que ambos ligeiros. Esta
é portanto uma etiologia possível, no entanto, quando o diagnóstico surge numa
fase avançada com cirrose completa, não é possível com certeza afirmar esta
causa.
Cirrose criptogénica
A cirrose criptogénica é um diagnóstico de exclusão. Após a investigação
etiológica da cirrose neste doente ter sido negativa para todas as causas
pesquisadas, podemos afirmar que estamos perante uma cirrose criptogénica.
Contudo, apesar de ser difícil compreender o agente promotor da fibrose e
cirrose quando esta está completamente instalada, devemos guiar a abordagem
médica por aspetos clínicos, laboratoriais e histológicos presentes,
alimentando assim a suspeição etiológica e estabelecer hipóteses de diagnóstico
presuntivas.
A doença hepática crónica criptogénica pode ter alterações histológicas
mínimas, compatíveis com hepatite de baixo grau, persistente e que pode
progredir para cirrose apesar da eventual aparência inócua. Por este motivo,
requer uma vigilância clínica a longo prazo10. Existem algumas características
histológicas presentes na cirrose criptogénica sugestivas de associação com
fases avançadas de esteatohepatite não alcoólica, favorecendo esta possível
etiologia11.
A prevalência de obesidade (55 vs 24%) e diabetes mellitus tipo 2 (47 vs 22%) é
superior nos doentes com cirrose criptogénica comparativamente aos doentes com
cirrose de outras etiologias12.
Noutro estudo, 63% dos doentes com cirrose criptogénica apresentavam diabetes
mellitus e obesidade, sendo a prevalência destas comorbilidades similar nos
doentes com esteatohepatite não alcoólica apenas13,14.
Em doentes submetidos a transplante hepático, constatou-se que a prevalência
pós-transplante de esteatose hepática e esteatohepatite era superior no grupo
de doentes com cirrose criptogénica pré-transplante (37,5 vs 16,7%). Metade
destes doentes progrediu para fibrose e cirrose hepática 48 meses após
transplante15.
Este caso clínico revela-se importante para relembrar a relação provável entre
a cirrose criptogénica e a esteatohepatite não alcoólica. Relembra-se que o
doente apresentava fatores de risco e algumas características histopatológicas
no sentido da esteatohepatite não alcoólica como etapa prévia do espetro de
evolução até à cirrose. Apesar de ser muitas vezes difícil compreender o agente
promotor da fibrose e cirrose quando esta está completamente instalada, o
raciocínio clínico deve ser amplo. Por este motivo, não se pode afirmar, mas
pode levantar-se um elevado grau de suspeição sobre a etiologia desta cirrose
hepática.
É importante perceber que é possível intervir mais precocemente e mais
agressivamente nos doentes com fatores de risco para a esteatohepatite não
alcoólica e consequentemente com risco de evolução para cirrose. Tendo em conta
os fatores de risco para o surgimento da EHNA, as principais medidas
preventivas passam por:
Dieta e exercício físico:dieta rica em fibras, pobre em gorduras saturadas e
colesterol e com reduzida quantidade de açúcares simples, associada a uma
atividade física moderada 30 a 40 minutos por dia. Estes 2 elos são de extrema
importância para atingir todos os objetivos descritos de seguida.
Controlo de peso:com o objetivo de atingir um Índice de Massa Corporal ideal e
perímetro abdominal < 94 cm nos homens e < 80 cm nas mulheres;
Controlo de colesterol e triglicéridos:objetivos - triglicéridos < 150 mg/dL,
HDL > 40 mg/dL nos homens e > 50 mg/dL nas mulheres. Se a dieta for
insuficiente, ponderar início de fármacos hipolipemiantes.
Controlo da tensão arterial:atingir valor alvo < 130/80 mmHg. A dieta e
exercício físico contribuem de forma significativa para esta redução, contudo
se insuficientes devem ser iniciados fármacos anti-hipertensores.
Controlo de glicemia:nos casos de intolerância à glicose ou diabetes mellitus
diagnosticados, a glicemia deve ser rigorosamente controlada. Iniciar sempre
mudança de estilo de vida e depois fármacos hipoglicemiantes se necessário.
Numa sociedade onde a prevalência do síndrome metabólico continua em fase de
crescimento acelerado, urge compreender a variedade de complicações associadas
a essa condição, educar a população acerca de todos esses problemas,
identificá-los e atuar perante os mesmos, de forma a diminuir a mortalidade e
morbilidade.
