Tumores neuroendócrinos gástricos e duodenal simultâneos
Introdução
Os tumores neuroendócrinos (TNE) gastrointestinais são neoplasias raras, com
uma incidência estimada de 1 a 2 casos por 100,000 habitantes1,2.
São tradicionalmente classificados de acordo com local de origem dentro das
subdivisões embriológicas do intestino: anterior, médio e posterior3.
Os TNE do intestino anterior incluem os tumores gástricos e duodenais. Estas
neoplasias apresentam diferenças significativas no comportamento clínico
dependendo do órgão de origem, exigindo uma estratégia de tratamento
individualizada.
Os TNE gástricos correspondem a cerca de 0,3% dos tumores gástricos (4). Até há
uma década eram considerados uma raridade patológica, constituindo 4% dos
tumores neuroendócrinos. Nas séries actuais constituem 11 a 41% dos TNE
gastrointestinais4. Incluem um espectro de neoplasias com diferentes
características clinico-patologicas, mecanismo patogénico e prognóstico,
dividindo-se em 2 grupos: tumores dependentes da gastrina (tipos I e II) e
independentes da gastrina (esporádicos, ou tipo III).
Os TNE gástricos tipo I representam a maioria dos casos (> 75%). Estão
associados a gastrite crónica atrófica (GCA) e em cerca de 50 a 65 % associam-
se a anemia perniciosa5.
O mecanismo etiopatogénico proposto, no contexto de anemia perniciosa, consiste
na destruição auto-imune da mucosa oxíntica. A hipocloridria resultante
estimula a produção de gastrina pelas células G do antro gástrico. A
hipergastrinémia constitui um estímulo trófico para as células
enterocromafins6. Os TNE têm origem na transformação destas células, através da
sequência hiperplasia, displasia, dependendo da interacção de factores
endógenos e exógenos (colonização bacteriana, dieta). Estudos moleculares
sugerem que os mecanismos subjacentes poderão envolver a sobre expressão do
gene bcl-27,8e mutações no RegIa9.
Os TNE gástricos tipo II associam-se a Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1
(MEN1)/Síndrome Zollinger-Ellison (MEN-ZES), correspondendo a 5 a 10% dos
casos4,5.
Os TNE gástricos dependentes da gastrina são tumores bem diferenciados, com
comportamento benigno e baixo índice de proliferação tumoral (Ki 67 < 2%),
geralmente indolentes e com bom prognostico, distinguindo-se do tipo III, que
ocorre sem doença predisponente associada (tumores esporádicos) e corresponde a
cerca de 15 a 25% dos TNE gástricos10. Estes tumores têm um comportamento
agressivo, com índice de proliferação tumoral elevado (Ki67 > 2%), metastização
à distância ao diagnóstico e síndrome carcinóide atípico em 30% dos casos5.
Os TNE duodenais constituem 2 a 8,9% dos TNE e 3 a 5,5% dos tumores
duodenais11. Podem ser identificados 5 tipos de acordo com o tipo de células de
origem (gastrinoma, somatostatinoma, paraganglioma gangliocítico, tumor de
células enterocromafins e carcinomas endócrinos pouco diferenciados). O
gastrinoma é o tipo mais frequente, correspondendo a 70% dos tumores, estando
associado a Neoplasia Endócrina Múltipla tipo I (MEN 1) num terço dos casos.
Na altura do diagnóstico, 40 a 60% destes tumores apresentam metástases
ganglionares e cerca de 10% metástases hepáticas. A sobrevida aos 5 anos na
ausência de metástases é 65% e caso estejam presentes 25%12.
Caso clínico
Doente do sexo masculino, 73 anos, etnia indiana, com diagnóstico de anemia
perniciosa desde há 13 anos, foi submetido a endoscopia digestiva alta. O exame
identificou mucosa gástrica do corpo e fornix com aspecto atrófico e pequenas
pápulas dispersas no corpo, que foram biopsadas. No bulbo duodenal observou-se
um pólipo séssil com 5 mm (fig. 1), que foi excisado.
Figura 1Bulbo duodenal com pólipo sessil de 5 mm.
O exame histopatológico das biopsias gástricas mostrou fragmentos de mucosa do
fornix e corpo com gastrite crónica atrófica e diversos microtumores
neuroendócrinos bem diferenciados (fig. 2). O pólipo duodenal consistia num
tumor neuroendócrino bem diferenciado (fig. 3). O índice de proliferação
tumoral de ambas as lesões era inferior a 2%.
Figura 2Biopsias corpo gástrico, marcação imuno-histoquímica com cromogranina
A: diversos microtumores neuroendócrinos bem diferenciados. Nas lâminas do
doente era possível observar os diversos estádios da sequência evolutiva,
apresentando hiperplasia de células tipo enterocromafins em padrão linear,
hiperplasia nodular, displasia e microcarcinoides.
Figura 3O pólipo duodenal. Marcação imuno-histoquímica com cromogranina A:
tumor neuroendócrino bem diferenciado.
O estudo complementar realizado incluiu doseamento da gastrina [2016 pg/mL (VR:
13-115)], serotonina sérica e Ac 5-hidroxindolacético dentro dos limites do
normal. O valor de cromogranina A encontrava-se aumentado [295 ng/mL (VR 19-
98)]. Não apresentava alterações ao nível da função tiroideia, PTH, cálcio,
glicemia, calcitonina, a-fetoproteina, antigénio carcinoembrionario (CEA).
O doente realizou tomografia axial computorizada abdominal que mostrava fígado
normodimensionado, sem lesões focais intraparênquimatosas, sem envolvimento
adenopático das cadeias ganglionares abdominais e pâncreas sem alterações
(figs. 4A e 4B). A ECO-endoscopia, identificou discreto espessamento focal da
mucosa ao nível do corpo gástrico e ausência de alterações da estrutura
ecográfica da parede duodenal ou pâncreas. A vídeocápsula endoscópica não
mostrou alterações. A cintigrafia com receptores somatostatina não apresentava
zonas de hiperfixação com significado patológico (fig. 5). Realizou ecografia
da tiróide e paratiroideias sem alterações.
Figura 4Tomografia Computorizada Abdominal: fígado normodimensionado, sem
lesões focais intraparênquimatosas, sem envolvimento adenopático das cadeias
ganglionares abdominais superiores e lombo-aorticas e pâncreas sem alterações.
Figura 5Cintigrafia com receptores somatostatina. Sem zonas de hiperfixação com
significado patológico.
Discussão
Os tumores neuroendócrinos gástricos e duodenais são entidades raras, sendo a
probabilidade de ocorrência simultânea de tumores primários baixa. A relevância
da gastrite crónica tipo A e/ou hipergastrinémia no desenvolvimento de TNE
duodenais não está estabelecida, pelo que um background genético de múltiplos
TNE foi posta em consideração.
Os tumores neuroendócrinos podem ocorrer como parte de síndromes familiares de
neoplasias endócrinas, como a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1), tipo
2 (MEN2), neurofibromatose tipo 1 (NF1), Von Hippel Lindau, e complexo de
Carney, embora a maioria ocorra sob a forma esporádica.
Embora o exame genético não tenha sido realizado neste caso, a hipótese de se
tratar de uma anomalia genética do tipo de MEN apresentava-se como pouco
provável, dada a ausência de história familiar, a idade avançada do doente, a
ausência de lesões paratiroideias (que ocorrem em 90 a 100% dos doentes) ou
neoplasias pancreáticas endócrinas.
Considerando a hipergastrinémia (> 2.000 pg/mL) no presente caso, a relevância
de um tumor neuroendócrino duodenal, produtor de gastrina podia ser posta em
consideração. No contexto de gastrite atrófica, não desenvolveria a clínica
típica da síndrome de Zollinger Ellison, mas a hipergastrinémia exerceria
estímulo trófico adicional para as células enterocromafins gástricas.
A hipótese mais provável para a ocorrência simultânea das lesões no presente
caso, deriva do facto da gastrina ser um estímulo trófico reconhecido13. O
aumento da gastrina pela hiperplasia das células G do antro, exerceria um
estímulo trófico nas células enterocromafins duodenais. A posterior interacção
entre factores endógenos e exógenos favoreceria o desenvolvimento de displasia
e tumor neuroendócrino duodenal.
No que diz respeito a indicadores de prognóstico, o doseamento da cromogranina
A (CgA) é o mais amplamente utilizado. Nos tumores do intestino médio os níveis
de CgA correlaciona-se com o tamanho do tumor e têm valor prognóstico
independente para a sobrevida, sendo que valores elevados são detectados em
tumores metastáticos14. No entanto, a interpretação do valor de CgA deve ter em
consideração a sua sensibilidade e especificidade que variam entre 10 a 100% e
68 a 100%, respectivamente15. A insuficiência renal e a hipergastrinemia são as
principais causas de falsos positivos15. No caso deste doente, a
hipergastrinémia superior a 2.000 pg/mL, poderá ter originado um falso aumento
de CgA.
A abordagem terapêutica dos TNE gástricos depende do tipo e tamanho das lesões.
Para os tumores tipo 1 com características sugestivas de comportamento
biológico benigno, preconiza-se uma abordagem conservadora se o tamanho e
número de lesões o permitir. No caso de lesões de tamanho inferior a 1 cm, é
proposta a vigilância endoscópica anual8.
No presente caso, perante microcarcinóides múltiplos, a vigilância endoscópica
anual parece ser a opção apropriada8, devido à idade do doente, à ausência de
características atípicas, ao baixo índice de proliferação tumoral (Ki 67 < 2%)
e ausência de invasão da submucosa.
No que diz respeito ao TNE duodenal, a OMS preconiza que a ressecção
endoscópica é suficiente para lesões inferiores a 1 cm e sem evidência de
metástases ganglionares16. O seguimento proposto pelo consenso do ENETS (2005)
para TNE duodenais consiste na reavaliação endoscópica, imagiológica (por
ecografia ou tomografia abdominal) e doseamento da cromogranina A aos 6, 24 e
36 meses após a excisão endoscópica.
