Correlação entre a contagem de plaquetas no sangue e o gradiente de pressão
venosa hepática em pacientes cirróticos
ARTIGO ORIGINALORIGINAL ARTICLEINTRODUÇÃO
A hipertensão portal (HP) é uma síndrome clínica freqüente, caracterizada por
aumento patológico na pressão venosa portal e formação de colaterais
portossistêmicas, que desviam sangue portal para a circulação sistêmica(4).
A avaliação da presença de HP pode ser feita através de dados clínicos e de
procedimentos não-invasivos e invasivos, podendo o sistema portal ser
contrastado através de várias técnicas(26, 30, 45). No entanto, a medida da
pressão portal é o procedimento mais apropriado para avaliar sua real elevação
(14, 19). Esta pode ser determinada por métodos diretos(6, 8, 9, 48)ou
indiretos(19). Tendo em vista as dificuldades na realização dos métodos
diretos, tem-se preferido a determinação da pressão portal através do método
indireto.
O método indireto de medida utilizado, que reflete de forma fidedigna a pressão
venosa portal, é a pressão venosa hepática ocluída pois, ocluindo-se um ramo da
veia hepática, a pressão medida será a do espaço sinusoidal. Essa técnica foi
desenvolvida por MYERS e TAYLOR(28) e tem sido a mais utilizada para este fim.
Nesse método, o ponto de referência é a pressão venosa hepática livre, medida
na junção da veia hepática e cava inferior ou na veia cava inferior. A medida
da pressão venosa hepática ocluída e livre e o gradiente entre essas duas
pressões, denominado gradiente de pressão venosa hepática (GPVH), apesar de
invasivo, é método seguro para a avaliação da pressão portal, que vem sendo
utilizado há mais de 50 anos(1, 2, 15, 19, 20, 42).
A medida dos níveis da pressão portal através desta técnica, pode auxiliar no
diagnóstico diferencial das causas de hipertensão portal, na avaliação do risco
de sangramento por ruptura de varizes gastroesofágicas, na avaliação da
eficácia do tratamento medicamentoso, na profilaxia do sangramento por varizes
gastroesofágicas, na decisão terapêutica em casos de ressecção hepática e na
avaliação do prognóstico desses pacientes(1, 5, 7, 12, 26, 28, 29, 30, 31).
Apesar das indiscutíveis aplicações do GPVH, este método é pouco disponível por
ser oneroso e necessitar profissionais treinados. Além disso, apesar de ser
menos agressivo do que as demais técnicas de medida direta da pressão portal, é
uma técnica invasiva. Por essas razões, há o desafio de se identificar um
marcador não-invasivo para a hipertensão portal(24).
Vários autores(40, 50) sugeriram que alguns parâmetros da ultra-sonografia com
Doppler pudessem ter valor prognóstico e serem úteis na avaliação do risco de
sangramento por varizes de esôfago. No entanto, esta técnica tem sido pouco
empregada com este fim e sua utilidade clínica tem sido debatida(36).
A endoscopia digestiva alta pode viabilizar a medida da pressão intravariceal e
estimar o risco de sangramento por varizes de esôfago. Pode-se utilizar um
medidor de pressão pneumático acoplado à ponta do endoscópio ou por punção
direta das varizes com uma agulha de esclerose(17). Esses métodos são pouco
utilizados em nosso meio por serem mais invasivos ou pela falta de
disponibilidade dos equipamentos.
Mais recentemente, a contagem sérica das plaquetas tem sido apontada como
marcador não-invasivo da presença de hipertensão portal(13, 21, 22, 39).
Este estudo teve como objetivo correlacionar os níveis de plaquetas no sangue
com os valores do gradiente de pressão venosa hepática em uma população de
pacientes cirróticos.
MATERIAL E MÉTODOS
Estudaram-se 83 pacientes com hepatopatia crônica, que realizaram estudo
hemodinâmico hepático no Setor de Hemodinâmica da Irmandade da Santa Casa de
Misericórdia de Porto Alegre, RS. (ISCMPA), num período de 6 anos.
O diagnóstico de cirrose foi confirmado por dados clínicos, laboratoriais e
ecográficos e/ou exame anatomopatológico.
A etiologia viral da hepatopatia crônica foi definida através da realização do
anticorpo para vírus da hepatite C e do antígeno de superfície para vírus da
hepatite B. A etiologia alcoólica foi definida quando houvesse ingesta maior de
80 g de etanol por dia, durante período igual ou superior a 5 anos(15, 46). As
demais etiologias foram excluídas pela história clínica ou com exames
específicos realizados nos pacientes sem evidência de etiologia alcoólica,
viral ou medicamentosa.
Os pacientes foram divididos em grupos conforme a classificação de Child-Pugh
(35). Todos realizaram endoscopia digestiva alta para constatar a presença de
varizes de esôfago e foram submetidos ao estudo hemodinâmico hepático para
determinação do GPVH.
As varizes de esôfago foram classificadas da seguinte forma: grau l ' varizes
pequenas (1 a 3 mm) que colabam à insuflação de ar, grau ll ' varizes moderadas
(4 a 6 mm) e grau lll ' varizes grandes (maiores de 6 mm). O parâmetro para
estas medidas foi o diâmetro de abertura da pinça de biopsia (5 mm)(46).
A cateterização da veia hepática foi obtida através da punção da veia femoral.
A pressão venosa hepática foi medida através da colocação de um cateter
radiopaco na veia hepática sob controle radioscópico. Conectado a este cateter
estava um fisiógrafo, que registra uma curva de pressão. A pressão venosa
hepática ocluída foi mensurada com a ponta do cateter, bloqueando pequeno ramo
da veia hepática. Confirmou-se a posição correta de oclusão da mesma através
dos seguintes critérios, seguindo os preceitos sugeridos por GROSZMANN et al.
(19): 1. presença de uma curva de pressão estável; 2. ausência de refluxo de
material de contraste para a veia hepática, ou seja, era injetado contraste e
este deveria progredir e opacificar o leito sinusoidal e não refluir; 3. queda
importante da pressão na retirada do cateter, ou seja, este era tracionado e
registrava-se diminuição na curva de pressão. Em geral, as medidas da pressão
venosa hepática ocluída em diferentes veias hepáticas em pacientes com cirrose,
são idênticas. Assim, o valor obtido inicialmente era confirmado pela oclusão
do cateter em um segundo ramo da veia hepática. Se houvesse discrepância entre
os dois valores, a pressão ocluída era realizada novamente numa terceira veia
hepática. Este terceiro valor, usualmente idêntico a um dos dois prévios, foi
usado como valor final. A pressão venosa hepática livre foi mensurada na veia
hepática ou na junção da veia hepática e veia cava inferior(19). O GPVH foi
obtido através da diferença entre a pressão venosa ocluída e livre.
Os seguintes critérios foram observados como contra-indicação à realização do
estudo hemodinâmico: idade menor de 18 anos, gravidez, mau estado geral,
encefalopatia portossistêmica, peritonite bacteriana espontânea, hemorragia
digestiva aguda, insuficiência cardíaca grau lV, insuficiência respiratória
grave, uso de beta-bloqueadores, alterações hemodinâmicas graves, atividade de
protrombina abaixo de 50%, contagem de plaquetas abaixo de 50.000/mm3.
Ressalve-se haver estudo recente que conclui que a atividade anormal de
protrombina não estava relacionada com aumento no risco de sangramento após
angiografia(11).
A não-canulação da veia hepática por problemas técnicos também se constituiu em
critério de exclusão. De todos os pacientes foi exigido consentimento informado
para a realização do estudo.
Todos os pacientes tiveram a contagem sérica de plaquetas determinada através
do método automatizado, que fornece resultados reprodutíveis, apesar do alto
custo do aparelho.
O projeto foi submetido a Comissão de Ética da Instituição (ISCMPA).
As variáveis quantitativas foram apresentadas em forma de média e desvio-
padrão; as qualitativas, em forma de freqüência e proporção. Para a comparação
de médias foi utilizado a análise de variância (ANOVA). Para se analisar a
relação entre as variáveis quantitativas foi utilizado o coeficiente de
correlação de Pearson. O nível de significância assumido foi de 0,05.
RESULTADOS
Dos 83 pacientes, 59 (71,1%) eram homens e 24 (28,9%) mulheres. A idade variou
de 26 a 75 anos, sendo a média de 52,9 anos, com desvio-padrão de 10,1. Em
relação à cor, 71 pacientes (85,5%) eram brancos e 12 (14,5%) pretos.
Em 25 (30,1%) o álcool foi o único fator envolvido na etiologia da hepatopatia;
em 26 (31,3%), o álcool estava associado ao vírus B ou C. Em 28 (33,7%), a
etiologia foi associada ao vírus B ou C e em 4 pacientes (4,8%), a cirrose foi
considerada criptogenética.
Vinte e três pacientes (27,7%) eram Child A, 48 (57,8%) Child B, 11 (13,3%)
Child C, e em 1 (1,2%) não se obteve este dado por extravio do registro.
Nove pacientes (10,8%) apresentaram varizes de esôfago grau I, 27 (32,5%)
varizes grau II, 44 (53,0%) tinham varizes grau III, 1 paciente (1,2%)
apresentou apenas varizes de fundo gástrico e em 2 (2,4%) este dado não foi
resgatado. Ressalve-se que ambos apresentavam sinais de hipertensão portal à
ecografia.
O número de plaquetas variou entre 45.000/mm3 e 389.000/mm3, com média 104.099
e desvio-padrão 58.776.
O gradiente de pressão venosa apresentou média igual a 15,2 mm Hg e desvio-
padrão igual a 6,4 mm Hg, variando de 1 a 29 mm Hg.
Foi realizada regressão linear simples para verificar a correlação entre o GPVH
e o número de plaquetas. O coeficiente de correlação de Spearman encontrado foi
r = -0,246 (P = 0,027). Este resultado denota fraca correlação (pela escala
sugerida por Callegari) entre as duas variáveis. O coeficiente de determinação
r2 = 0,0605, permite afirmar que aproximadamente 6,1% das variações do GPVH
podem ser previstas pelo conhecimento da variação do número de plaquetas. Pode-
se confirmar estes achados pela dispersão dos dados observados no Gráfico_1.
Na Tabela_1 analisa-se o número de plaquetas e o grau das varizes esofágicas.
Não foi possível estabelecer padrão de comportamento do número de plaquetas em
função do grau de varizes a partir das médias. Pôde-se observar que o número
médio de plaquetas aumenta e depois diminui, à medida que é maior o grau de
varizes. As diferenças entre as médias não puderam ser consideradas
estatisticamente significativas a partir do teste de Kruskal-Wallis. Não
obstante, ao se observar as medianas (dada a assimetria da distribuição do
número de plaquetas), verifica-se número de plaquetas menor à medida que o grau
de varizes aumenta.
No Gráfico_2 pode-se observar o comportamento irregular do número de plaquetas
em relação ao grau das varizes de esôfago.
Ao se verificar a média do número de plaquetas em relação à classificação de
Child-Pugh, não se identificou diferença estatística entre os grupos (P =
0,844). Os resultados podem ser observados na Tabela_2.
Não se identificou, também, associação significativa entre a classificação de
Child-Pugh e o GPVH. Como podem ser observadas na Tabela_3, as médias do GPVH
não diferiram de forma significativa, quando analisadas de acordo com a
classificação de Child-Pugh (análise de variância ANOVA, P = 0,744).
Avaliaram-se a seguir, os pacientes segundo o grau de falência hepatocelular e
os níveis da pressão portal, correlacionando-os com a contagem das plaquetas.
Quando se agruparam os pacientes com Child A e com GPVH menor que 12 mm Hg,
encontrou-se número médio de plaquetas igual 179.500/mm³ e desvio-padrão igual
a 108.128/mm³, mediana igual a 144.000/mm³; para os paciente com Child C e GPVH
maior que 12 mm Hg, número médio de plaquetas igual a 98.800/mm3, com desvio-
padrão igual a 48.891/mm³ e mediana igual a 85.500/mm³. Não se verificou
diferença estatisticamente significativa entre as médias pelo teste Kruskal-
Wallis, P = 0,208.
DISCUSSÃO
Em indivíduos normais, o GPVH varia de 1 a 5 mm Hg, sendo considerado haver
hipertensão portal quando os níveis estiverem acima desses valores(1, 10). Em
pacientes hepatopatas crônicos, o GPVH pode variar de 10 a 30 mm Hg, a despeito
de se poder observar valores inferiores a 10 mm Hg(1, 2, 14). No presente
estudo, a média do GPVH foi de 15,26 mm Hg. Apesar das variações observadas, na
dependência da casuística avaliada, os valores encontrados são coincidentes com
os da literatura(24).
A elevação do GPVH está relacionada à presença de varizes de esôfago e ainda,
prognostica o maior risco de sangramento nos pacientes com gradiente acima de
12 mm Hg(1, 12, 18, 27, 29, 38, 44). Assim como a presença das varizes de
esôfago, a plaquetopenia é outro achado freqüente nos pacientes hepatopatas
crônicos(25) e tem sido associada a dois fatores(33): o primeiro relaciona-se
ao hiperesplenismo decorrente de esplenomegalia na hipertensão portal. O baço
seqüestra continuamente um terço das plaquetas circulantes, fazendo com que a
esplenomegalia, particularmente quando causada por congestão passiva ou por
aumento da pressão venosa portal, aumente a fração de plaquetas retidas nos
sinusóides esplênicos. O hiperesplenismo parece ser a causa mais freqüente de
plaquetopenia associada à cirrose hepática e hipertensão portal(16). O segundo
mecanismo seria relacionado à diminuição na produção de trombopoietina,
hormônio produzido pelos hepatócitos, que regula o desenvolvimento do
megacariócito. Na cirrose, pela redução da massa de hepatócitos funcionantes,
ocorreria redução da trombopoiese na medula óssea, levando à plaquetopenia no
sangue periférico(21, 22, 32). Ressalve-se que nem todos os autores concordam
com esta assertiva(41).
Sendo a hipertensão portal um dos mecanismos a explicar a plaquetopenia, esta
poderia ser o índice indireto de uma de suas mais temíveis complicações: a
presença de varizes de esôfago. Assim, na tentativa de tornar a avaliação do
paciente cirrótico cada vez menos invasiva, alguns autores(37, 43, 49) têm
desenvolvido estudos correlacionando a contagem sérica de plaquetas com a
presença de varizes de esôfago. Esses estudos demonstraram que quanto menor o
número de plaquetas, mais calibrosas as varizes esofagianas. SCHEPIS et al.
(37), utilizando ponto de corte de 100.000 plaquetas/mm³ associado a outros
achados como tempo de protrombina e o calibre da veia porta na ecografia,
concluíram que a endoscopia digestiva alta para diagnóstico de varizes
esofagianas só deveria ser realizada nos pacientes cirróticos compensados que
apresentassem plaquetas em números inferiores a 100.000/mm³, tempo de
protrombina menor que 70% e calibre da veia porta maior que 13 mm à ecografia.
Esse resultado vai ao encontro de estudo recente realizado por THOMOPOULOS et
al.(43) que, avaliando uma população de 184 cirróticos, sugeriram que a
endoscopia para rastreamento de varizes de esôfago poderia ser evitada quando
as plaquetas fossem superiores a 118.000/mm3 e não houvesse esplenomegalia ou
ascite, sendo esses fatores de risco independentes para a presença de varizes
de grande calibre. ZAMAN et al.(49), discriminaram um valor de plaquetas de
88.000/mm3 para a presença de varizes calibrosas.
No presente estudo tentou-se associar a presença e o grau das varizes de
esôfago com a contagem sérica de plaquetas, não havendo diferença
estatisticamente significativa entre os grupos. No entanto, quando avaliada a
mediana, verificou-se menor número de plaquetas à medida que o grau de varizes
aumenta. É importante ressaltar que não houve correlação estatisticamente
significativa entre a contagem sérica de plaquetas e os valores do GVHP na
população estudada. Desta forma, parece que a plaquetopenia, quando avaliada de
forma isolada, não poderia ser vista como fator preditivo de hipertensão
portal. Quando se revisou a literatura, na tentativa de se estabelecer
parâmetros comparativos com os resultados aqui apresentados, não foram
encontrados estudos avaliando a contagem de plaquetas com o GPVH.
Na prática clínica, é comum utilizar-se a classificação de Child-Pugh para se
avaliar o prognóstico de pacientes cirróticos. Mais recentemente, alguns
estudos têm relacionado a medida do GPVH com o prognóstico dos mesmos pacientes
(1, 23). Le MOINE et al.(23)estudaram 957 pacientes cirróticos e relacionaram o
GPVH à classificação de Child-Pugh, concluindo que, independente da presença de
varizes de esôfago, o GPVH foi maior nos pacientes Child C, quando comparados
aos com Child A ou B. Em outro estudo, que avaliou os fatores preditivos para
sangramento por varizes de esôfago e sobrevida em pacientes cirróticos de
etiologia alcoólica, STANLEY et al.(41) também observaram correlação
significativa entre a classificação de Child-Pugh e o GPVH. Na presente série,
a média do GPVH foi similar nos pacientes Child A, B e C.
Da mesma forma como se considerou o GPVH, não se encontrou na literatura
estudos que avaliassem a correlação entre a média de plaquetas e a função
hepática dos pacientes cirróticos através da classificação de Child-Pugh. Os
estudos avaliados, basicamente correlacionam a contagem sérica de plaquetas com
o grau de fibrose hepática nos pacientes com hepatite crônica C. Assim,
recentemente WAI et al.(47), avaliando a histologia hepática de pacientes com
hepatite crônica C, observaram que os pacientes plaquetopênicos têm maior grau
de fibrose hepática, sugerindo que a mesma seria fator preditivo de fibrose
hepática. BONACINI et al.(3), utilizando um escore composto por níveis séricos
de plaquetas, índice ALT/AST e tempo de protrombina, obtiveram correlação
significativa para a fibrose avançada e cirrose. POYNARD et al.(34)apresentaram
resultados positivos, correlacionando número de plaquetas e idade do paciente
com o grau de fibrose hepática. Com esses achados, poder-se-ia inferir que
quanto maior o grau de fibrose, maior seria a disfunção hepatocelular e,
conseqüentemente, menor seria a contagem sérica de plaquetas. Os achados desta
casuística demonstraram uma tendência de associação entre a plaquetopenia e o
grau de disfunção hepatocelular, sendo a média da contagem de plaquetas de
99.200/mm3 nos pacientes Child C e 206.224 /mm3nos Child A, sem no entanto
atingir valores estatisticamente significativos.
Dada a sugestão de que tanto a hipertensão portal, quanto o grau de falência
hepatocelular contribuiriam para a plaquetopenia observada nos pacientes com
hepatopatia crônica, avaliaram-se ambos os fatores, correlacionando-os com o
número de plaquetas.
Assim, ao se agrupar os pacientes Child A com GPVH menor que 12 mm Hg e os
pacientes Child C com GPVH maior que 12 mm Hg, verificou-se a tendência no
número médio de plaquetas ser menor no segundo grupo. O fato de não se ter
encontrado diferença estatística pode estar na dependência do número de casos
de cada grupo, bem como de se ter observado razoável variabilidade no número de
plaquetas dentro dos mesmos. É possível que se maior número de pacientes fosse
avaliado, alcançar-se-ia diferença estatística. Ainda, De NORONHA et al.(13),
em estudo avaliando 92 pacientes com doença hepática crônica, concluíram que a
gravidade da hepatopatia é fator determinante do grau de plaquetopenia,
sugerindo como mecanismos principais tanto o hiperesplenismo (pela hipertensão
portal), quanto a diminuição da trombopoietina (pela redução da síntese
hepática)(13).
CONCLUSÃO
A despeito do presente estudo não ter conseguido demonstrar, de forma
significativa, a associação entre a plaquetopenia e o grau de hipertensão
portal, bem como com o grau de disfunção hepatocelular, pelas tendências
observadas, podemos inferir que ambos os fatores estejam implicados no baixo
nível de plaquetas, conforme sugerido por outros autores(13, 21, 22, 32, 39).
